Zellzyklusregulation und gastrointestinale Tumoren

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Zellzyklusregulation und gastrointestinale Tumoren

W. Hilgers, W. Schmiegel, Knappschaftskrankenhaus, Bochum


In den letzten Jahren konnten eine Reihe von Genen identifiziert werden, die direkt oder indirekt den Zellzyklus beeinflussen und damit Kontrolle über Proliferation, DNA-Reparatur und Apoptose haben. Direkt beteiligte Proteine der Zellzykluskontrolle sind Cycline, Cyclin-abhängige Kinasen (CDK) und CDK-Inhibitoren. Die Beeinflussung bzw. Alteration von Zellzyklus kontrollierenden Genen in der Genese von Tumoren erschien naheliegend und konnte in vielen Tumoren nachgewiesen werden.

p16 inhibiert spezifisch den aus CDK4 und Cyclin-D gebildeten Komplex, der über die Phosphorylierung des Rb (Retinoblastom)-Proteins die Passage durch die G1-Phase des Zellzyklus kontrolliert . Von den am Zellzyklus beteiligten Genen ist p16 bei weitem am häufigsten in Karzinomen alteriert. Auf der Suche nach dem auf dem Chromosom 9p21 vermuteten Tumorsuppressorgen wurde der p-16-Genlocus identifiziert , . Die für Tumorsuppressorgene typischen Mechanismen der Inaktivierung wie Deletion eines Allels (LOH; loss of heterozygosity) und inaktivierende Mutation des zweiten Allels sowie die homozygote Deletion beider Allele konnten für p16 in Tumoren nachgewiesen werden. Von den gastrointestinalen Tumoren ist hier besonders das Pankreasadenokarzinom erwähnenswert, bei dem homozygote Deletionen in 41% der untersuchten Tumoren und Mutationen bei weiteren 38% nachgewiesen werden konnten , . In kolorektalen Karzinomen konnten keine p16-Deletionen oder Mutationen nachgewiesen werden3. Eine reduzierte Genexpression von p16 kann Folge einer Hypermethylierung der DNA sein. In Bronchialkarzinomen, Gliomen und Plattenepithelkarzinomen der Kopf- und Halsregion konnte eine de novo 5´CpG island Methylierung mit der Folge eines transkriptionellen "Silencing" nachgewiesen werden . Ob dies ein Mechanismus der p16-Inaktivierung bei kolorektalen Karzinomen ist, ist bislang nicht untersucht. Eine Hypermethylierung der DNA ist schon bei kleinen Kolonadenomen nachweisbar .

Die Gruppe von Serrano konnte in ihrer Arbeit den Mechanismus der wachstumshemmenden Wirkung von p16 weiter aufklären. Besonders interessant ist der Nachweis, daß die p16-vermittelte Wachstumssuppression abhängig von der Präsenz eines aktiven Rb (Retinoblastom)-Proteins ist . Rb und p16 sind zudem gemeinsam an einem negativen Rückkoppelungs-Mechanismus zur Hemmung der CDK4-Aktivität beteiligt. Durch die Phosphorylierung des Rb-Proteins wird ein Transkriptionsfaktor freigesetzt, der die p16-Expression stimuliert und somit zu einer CDK4-Inhibition führt . Relevante Rb-Mutationen oder Deletionen konnten in kolorektalen Karzinomen oder Pankreasadenokarzinomen nicht nachgewiesen werden. Der p16-Verlust ist wahrscheinlich von kritischer Bedeutung für die Tumorgenese des Pankreaskarzinoms. Für das kolorektale Karzinom hat p16 als klassisches Tumorsuppressorgen keine Bedeutung, andere Mechanismen der p16-Inaktivierung sind aber denkbar.

p21 inhibiert nach seiner Bindung an Cyclin-Kinase-Komplexe die Progression von der G1- in die S-Phase. Die Expression von p21 wird durch das p53-Protein als Transkriptionsfaktor kontrolliert. In Zellen mit p53-Verlust oder inaktivierender Mutation ist p21 nur in ca. 20% nachweisbar, während in Zellen, die den p53-Wildtyp überexprimieren auch p21 in Assoziation mit der Zellzyklussuppression induziert wird. Als Folge eines genotoxischen Stresses, z.B. durch Bestrahlung oder chemotherapeutische Behandlung, akkumuliert p53-Protein in der Zelle und führt über die transkriptionelle Aktivierung von p21 zum vorübergehenden Zellzyklusarrest, der die DNA-Reparatur ermöglicht oder zur Einleitung der Apoptose und Elimination der Zelle führt . p53-Deletionen bzw. Mutationen finden sich in 75%-80% der kolorektalen Karzinome .

Li et al. sind der Frage nachgegangen, ob p21 ebenfalls ein Tumorsuppressorgen in kolorektalen Karzinomen ist. Dafür wurden kolorektale Karzinome untersucht, die keine p53-Mutation tragen und für die mit hoher Wahrscheinlichkeit ein anderer Mechanismus der p21-Inaktivierung angenommen wurde. In ihrer Serie mit 45 Karzinomen konnten Li et al. keine somatischen Mutationen nachweisen . Die Gruppe von Koeffler konnte in über 300 untersuchten Proben verschiedenster Karzinome ebenfalls keine p21-Mutationen nachweisen . Es ist daher anzunehmen, daß der Verlust des funktionalen p21-Proteins Folge einer p53-Alteration ist und nicht Folge einer Mutation oder Deletion von p21 selbst.

In den letzten Jahren wurde das Verständnis der Funktion der Zellzykluskontrolle und ihre Bedeutung für die Tumorgenese dramatisch erweitert. Der Verlust des CDK-Inhibitors p16 ist ein wesentliches Ereignis in der Genese vieler Tumoren. Der Nachweis von Mutationen oder Deletionen des p16-Gens könnte in Zukunft neben der Analyse von K-ras Mutationen zur Diagnostik des Pankreaskarzinoms und anderer maligner Tumoren einsetzbar sein. Das Verständnis der Funktionsmechanismen der CDK-Inhibitoren eröffnet Perspektiven zur Entwicklung therapeutischer Strategien. Mehrere Berichte weisen auf die Existenz p53-unabhängiger Aktivierungsmechanismen für p21 hin, z.B. Aktivierung durch die Zytokine PDGF (platelet derived growth factor), FGF (fibroblast growth factor) und EGF (epidermal growth factor) . Der Einsatz alternativer p21-Aktivierungsmechanismen könnte in Zukunft eine therapeutische Option zur Behandlung von Tumoren mit p53-Tumorsuppressorgen-Verlust darstellen.


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Korrespondenzadresse: Prof. Dr. W. Schmiegel Medizinische Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus In der Schornau 23-25 D-44892 Bochum

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