Therapie der endothelialen Dysfunktion

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Therapie der endothelialen Dysfunktion

Georg Noll, Kardiologische Abteilung, Universitätsspital Zürich

Die Arteriosklerose zählt zu den wichtigsten Todes- und Krankheitsursachen in westlichen Ländern. Die Arteriosklerose kann eine Reihe von Gefäßgebieten befallen, so insbesondere das Koronarbett, die peripheren Arterien sowie die Halsgefäße. Im wesentlichen ist die Arteriosklerose eine Erkrankung der Intima, in welcher es zu einer Anreicherung von fettreichen Zellen (Schaumzellen), Fibroblasten und Gefäßmuskelzellen kommt. Das Endothel spielt in diesem Krankheitsprozess eine entscheidende Rolle. Das Endothel übt normalerweise im Kreislauf eine protektive Funktion aus, indem es die Adhäsion von Thrombozyten und Monozyten an der Gefäßwand verhindert und gleichzeitig die Blutgefäße dilatiert und die Migration und Proliferation von Gefäßmuskelzellen hemmt (Abb. 1). Wichtige Faktoren für diese Prozesse sind Stickstoffmonoxid (NO), Prostazyklin sowie heparin-ähnliche Substanzen. Verschiedene kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Hyperlipidämle, Diabetes und Hypertonie können die Endothelfunktion stören und entweder die Produktion oder biologische Wirkung dieser Mediatoren beeinträchtigen. Zusätzlich kommt es unter diesen Bedingungen zu einer verstärkten Produktion von Vasokonstriktoren wie Endothelin-1, Prostaglandin H2/Thromboxan A2 sowie möglicherweise auch von Wachstumsfaktoren durch die Endothelzellen. Die verminderte protektive Wirkung von Endothelzellen im Rahmen von kardiovaskulären Erkrankungen führt zu einer vermehrten Adhäsion von Thrombozyten mit der Gefäßwand sowie zu einer verstärkten Adhäsion und Invasion von Monozyten. Beide Zelltypen sind fähig, Zytokine und Wachstumsfaktoren wie Platelet-derived Growth Factor u.a.m. zu sezernieren und damit die Migration und Proliferation von Gefäßmuskelzellen zu initiieren. Die medikamentöse Beeinflussung des arteriosklerotischen Prozesses ist bisher schwierig. Die Endothelfunktion, insbesondere die Sekretion von NO und Prostazyklin (PGl2) kann durch ACE-Hemmer gesteigert werden. Diese in vitro gewonnenen Daten konnten jedoch nur teilweise in klinischen Studien bestätigt werden. So hatte eine 6-monatige Behandlung mit Cilazapril, Enalapril oder Captopril keinen Einfluß auf die endotheliale Dysfunktion in der Unterarmzirkulation von Patienten mit essentieller Hypertonie. Quinapril dagegen führte innerhalb von 6 Monaten zu einer signifikanten Verbesserung der Endothelfunktion in der Koronarzirkulation von Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Nitrate können zum Teil das Fehlen des biologisch aktiven NO kompensieren. Kalziumantagonisten sind in der Lage, die unter Belastung gestörte Vasomotion in der Koronarzirkulation hypertensiver Patienten akut zu normalisieren. Im weiteren konnte in einer ex vivo-Studie gezeigt worden, daß sich bei Patienten mit essentieller Hypertonie die endotheliale Dysfunktion von subkutanen Widerstandsgefäßen unter Therapie mit Nifedipin normalisiert. Erste Daten in vivo weisen ebenfalls darauf hin, daß Nifedipin die verminderte Endothel-abhängige Vasodilatation in der Unterarmzirkulation hypertensiver Patienten deutlich verbessert. Ähnliche Ergebnisse mit Nifedipin wurden auch bei normotensiven Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie berichtet. Für HMG-CoA-Reduktasehemmer wurde mehrfach dokumentiert, daß sie bei Patienten mit Arteriosklerose die Endothelfunktion signifikant verbessern. Es gibt auch gewisse Hinweise darauf, daß kardiovaskuläre Medikamente die strukturellen Gefäßwandveränderungen, wie sie bei Hypertonie und Arteriosklerose auftreten, günstig beeinflussen können. Das Wachstum von Gefäßmuskelzellen kann in vitro zum Teil durch Kalziumantagonisten und ACE-Hemmer beeinflußt werden, während die Wirkung in vivo und insbesondere beim Menschen weniger deutlich ausgeprägt ist.

Bei der Arteriosklerose ist das Endothel sowohl Zielorgan wie auch Mediator dieser Prozesse. Medikamente, die an diesem Organ angreifen, könnten in den Frühstadien der Arteriosklerose eine wichtige Rolle spielen. Bisher ist allerdings die therapeutische Beeinflussung der Arteriosklerose noch nicht befriedigend möglich.


Literatur ((Achtung: Literaturstelle 3 gibt es zweimal!!)) 1. Lüscher TF, Noll G: The endothelium in coronary vascular control. In: Braunwald E (ed.): Heart disease. Update 3. Saunders, Philadelphia 1995; 1-10 2. Lüscher TF, Noll G: Endothelial function as an endpoint in interventional trials: Concepts, methods and current data. J Hypertens 14 (suppl 2): S111 -S121; 1996 3.Lüscher TF, Zeiher AM, Meinertz T, Hugenholtz PG, Quitzau K, Jenni R, Rafflenbeul W, Drexler H, Haussmann D, Sütsch G, Noll G on behalf of the ENCORE Trial Investigators: Effects of calcium antagonism and HMG-Co-enzyme reductase inhibition on endotholial function and atherosclerosis: rationale and outline of the ENCORE trials. J Cardiovasc Pharmacol 30 (Suppl 3): S48-S52; 1997


3. Tschudi MR, Noll G, Lüscher TF: Pharmakotherapie der Arteriosklerose und ihre Komplikationen. Schweiz Med Wochenschr 127: 636-649; 1997 4. Lüscher TF, Moreau P, Noll G: From the treatment of hypertension to complete vascular protection: concepts, experimental data and clinical perspectives. J Cardiovasc Pharmacol 30 (Suppl 2): S20-S27; 1997 5.Lüscher TF, Tschudi MR, Wenzel RR, Noll G: Endotheliale Dysfunktion und Stickstoffmonoxid. Internist 38: 411-419; 1997

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