Statine: Überlegungen zu Indikation und Behandlungssicherheit nach Kenntnis von Daten der MRC/BHF Heart Protection Study

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Sind Statine „das neue ASS“ ?

Überlegungen zu Indikation und Behandlungssicherheit nach Kenntnis von Daten der MRC/BHF Heart Protection Study (HPS)

G. Klose, Klinik für Innere Medizin, Zentralkrankenhaus Links der Weser, Bremen, klose.g@zkhldw.de

In Verlautbarungen zur ersten Präsentation der HPS Daten bei der Jahrestagung der American Heart Association im November 2001 in Anaheim, Kalifornien, wurde einer der Principal Investigators, Professor Rory Collins, Oxford, mit der Aussage zitiert, dass die neuen Daten zum therapeutischen Nutzen von Statinen die Dimension erreichen, die seinerzeit die Wahrnehmung des präventiven Nutzens von Acetylsalicylsäure begründeten. Ein Aspekt dieser Analogie, nämlich die Darstellbarkeit des Behandlungsnutzens unabhängig vom Cholesterinausgangswert wurde besonders herausgestellt.

Der folgende Beitrag beleuchtet diejenigen HPS – Daten, die eine neue Bewertung der Indikationen von Statinen nach sich ziehen können. Die Ergebnisse der HPS-Studie sowie weitere aktuelle Informationen zur Behandlungssicherheit sollen im folgenden vor dem Hintergrund der aktuellen Therapie-Leitlinien diskutiert werden.

Heart Protection Study im Vergleich

Tab. 1 stellt Charakteristika und Ergebnisse der sechs großen Placebo-kontrollierten Statin-Endpunktstudien gegenüber. Die HPS – Studie schließt mit Abstand am meisten Studienteilnehmer, 20 563 Personen, ein. Die obere Altersgrenze lag mit 80 Jahren noch einmal deutlich höher als in den anderen Statin-Studien. Mit 29 % ist der Anteil an Diabetikern um ein Vielfaches höher. Eine Besonderheit dieser Studie waren somit die Einschlusskriterien, die weitgehend auf klinischen Merkmalen beruhten . Diese sind im Vergleich zu den anderen Studien in Tabelle 2 zusammengefasst. Diese Tabelle stellt wichtige Studien-Charakateristika und Ergebnisse gegenüber. Die Wirksamkeit der Therapie ist vom kardiovaskulären Ausgangsrisiko der Teilnehmer abhängig, das dem absoluten Risiko in der Placebogruppe entspricht.

Die HPS-Studie prüfte die Möglichkeit des präventiven Nutzens von Statinen. Das Kollektiv war nach traditionellen formalen Kriterien sowohl mit primärpräventiver Intention (Diabetes, Hypertonie ) wie mit sekundärpräventiver Intention (bereits vorhandene klinische Manifestationen vaskulärer Erkrankungen) in die Studie eingeschlossen worden. Die Studienteilnehmer sollten ferner so niedrige Lipidwerte aufweisen, oder so alt sein, dass nach den damals geltenden Leitlinien die Therapie mit Statinen nicht indiziert war. Der HPS-Studie gelang der Nachweis des therapeutischen Nutzens unabhängig vom Gesamt-Cholesterin- oder LDL- Ausgangswert, der stattdessen vom globalen Risiko abhängt, das klinisch definiert ist. Auch bei LDL-Ausgangswerten < 100mg/dl führte Simvastatin zu einer Risikosenkung. Diese betrifft hochsignifikant einerseits vaskuläre Endpunkte wie KHK, Revaskularisationen und Schlaganfälle, andererseits die Gesamtmortalität ( Tab. 3 ). Die mitgeprüfte Verabreichung eines Cocktails antioxidativer Vitamine (Vitamin C, Vitamin E, beta-Caroten) erbrachte bezüglich der Endpunkte keinen Nutzen oder Nachteil, weder gegenüber Placebo noch zusätzlich zu Simvastatin.

Sowohl hinsichtlich der Unabhängigkeit von Ausgangslabor-Parametern wie hinsichtlich des Umfangs eines therapeutischen Nutzens für unterschiedliche klinische Manifestationen von Gefäßerkrankungen ( kardiovaskulär, cerebrovaskulär, pAVK ) erinnert die Statinwirkung somit tatsächlich an die Präventionsergebnisse bei entsprechender Indikation mit Aspirin. Wie verhält es sich mit der Arzneimittelsicherheit?

Unerwünschte Wirkungen von Statinen

Statine sind keine „Wellness-Drugs“, wie der Präsident der Internationalen Atherosklerose Gesellschaft Professor Dr. H. Greten in einem Zeitschriften-Interview anlässlich des 14. Internationalen Symposiums on Drugs Affecting Lipid Metabolism im September 2001 in New York bekräftigt. Dies ist seit der Einführung dieser Substanzen bekannt und sorgfältig dokumentiert. Alle Gebrauchsinformationen enthalten die entsprechenden Warnhinweise. Sie betreffen vor allem die Möglichkeit erhöhter Transaminasen- und CK- Erhöhungen ohne und mit Muskelbeschwerden bis zu Myopathien und Rhabdomyolysen. Es wird auch regelmäßig von Muskelbeschwerden berichtet, die nicht mit CK- Reaktionen einhergehen. Präzise Daten zur Inzidenz dieser unerwünschten Wirkungen liefern die 4S Follow-Up Study ( Simvastatin, (7)), die zusammenfassende Analyse der Pravastatin-Studien im Prospective Pravastatin Pooling Project (PPP, ( 8) ) und vor allem durch ihre große Teilnehmerzahl die HPS-Studie ( Simvastatin, (7)).

Hinweise, dass auch die Langzeit-Anwendung von Statinen kein unerwartetes Sicherheitsrisiko birgt, geben Daten des auf 8 Jahre ausgedehnten Follow up von 4S – Teilnehmern (Tab. 4 ). Von vorneherein gewollte Gemeinsamkeiten im Studienprotokoll der großen Pravastatin-Studien ( Prospective Pravaststin Pooling Project) begründen die Qualität einer Metaanalyse, die 100 000 Patientenjahre umfasst. Tab. 5 und 6 stellen die Inzidenzen von Enzymabweichungen unter Pravastatin und Placebo in WOSCOPS, CARE und LIPID gegenüber.

In keiner Gruppe wurde eine Myopathie ( definiert als Muskelschwäche mit > 10 fach Erhöhung des oberen CPK-Normalwerts ) oder eine bestätigte Rhabdomyolyse beobachtet. In der HPS – Studie traten bei 65 der 10.267 Placebo Patienten und bei 77 der mit 40 mg Simvastatin behandelten Patienten Leberenzymerhöhungen von > 3x des oberen Normalwertes auf. Muskelsymptome wurden bei 5% der Placebo- und bei 5 % der Statin-Patienten registriert. Insgesamt 14 von 20.536 Patienten, 9 unter Simvastatin und 4 unter Placebo, wiesen CPK > 10x des oberen Normwertes auf. 11 erfüllten die Definitionskriterien Myopathie.

Dem Rückruf von Cerivastatin in den USA gingen unter der Einnahme von Baycol® 31 an die FDA gemeldete tödlich verlaufende Rhabdomyolysen voraus, 12 davon in Verbindung mit gleichzeitiger Gemfibrozil- Anwendung. Weltweit waren seinerzeit spontane Meldungen von 52 Todesfällen infolge von Rhabdomyolysen im zeitlichen Zusammenhang mit der Einnahme von Cerivastatin erfasst. In Spontanerfassungssystemen, wie sie z.B. in Deutschland mit der Registrierung unerwünschter Arzneiwirkungen durch die Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft bestehen, traten Meldungen von auf die Skelettmuskulatur bezogenen Cerivastatin-Nebenwirkungen 10 mal häufiger auf als bei den anderen auf dem Markt befindlichen Statinen. Eine ausführliche Bewertung der eingegangenen Meldungen wurde jüngst im Deutschen Ärzteblatt als Mitteilung der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft veröffentlicht ( 9 ). Ein ursächlicher Zusammenhang der unerwünschten Cerivastatin-Wirkung mit dessen deutlich höherer systemischer Bioverfügbarkeit ( Cerivastatin = 60% gegenüber: Simvastatin < 5%, Atorvastatin 12 %, Pravastatin 17 % und Fluvastatin 24 % (15)) ist plausibel und macht wahrscheinlich, dass diese Nebenwirkung nicht in dem gleichen Umfang die ganze Substanzklasse betrifft. Das macht gleichfalls ein jüngst im New England Journal of Medicine veröffentlichter Leserbrief von Mitarbeitern der FDA deutlich( 10 ). Es wird das der FDA vorliegende Berichtssystem dargestellt, das weniger als einen fatalen Rhabdomyolysefall auf 1 Million Statin-Verschreibungen erkennen lässt. Dagegen waren die Cerivastatin assoziierten Rhabodomyolyse-Meldungen 16-80 mal häufiger ( Tab 7 ).

Zusammenfassung und Schlußfolgerungen

Der Vergleich des therapeutischen Nutzens von Statinen mit ASS mochte nach der Marktrücknahme von Cerivastatin gewagt erscheinen. Der Rückruf führte nicht nur zu Verunsicherungen in Praxen und Kliniken, sondern entfachte auch eine öffentliche Diskussion über Arzneimittelsicherheit und Verbesserungsmaßnahmen.

In großen Placebo kontrollierten Interventionsstudien hatten symptomatische CK – Erhöhungen eine Inzidenz von < 0,1 %. In der HPS- Studie erfolgten während des ersten Jahres Enzymkontrollen im Abstand von 4 Monaten, in den 3 folgenden Jahren in Intervallen von 6 Monaten. Die Inzidenz von Leberwerterhöhungen betrug 0,8% unter Simvastatin ( (0,6 % unter Placebo ). Die Inzidenz von CK-Erhöhungen > 10x oberer Normwert lag bei 0,09 unter Simvastatin und 0,05 unter Placebo. Zur Klärung der Frage, welche Häufigkeit und welche Bedeutung geringere Enzymabweichungen haben, wird hoffentlich die detaillierte Auswertung der Studie beitragen.

Das Risiko einer lebensbedrohlichen Rhabdomyolyse ist zu selten, um in den dargestellten Studien aufzutreten.

Bei einer indikationsgerecht sehr breiten Anwendung von Statinen ist jedoch, wie bei jeder wirksamen Behandlung, die Sicherheit der Anwendung zu kontrollieren. Hierzu gehören in Kenntnis der möglichen Nebenwirkung rechtzeitige Laborkontrollen und die Einhaltung der Anwendungsvorschriften. Besonders sind Risikozunahme bei Ko-Medikation, höherem Alter, oder höheren Statin-Dosen zu beachten. Patienten müssen auch eindringlich darauf hingewiesen werden, eventuelle Muskelbeschwerden frühzeitig ärztlich bewerten zu lassen.

Weit wahrscheinlicher als das Betroffensein von einer relevanten unerwünschten Statin-Wirkung ist bei Patienten mit hohem koronaren Risiko – und nur für diese ist die Statin-Verordnung leitliniengerecht – ein schwerer wiegendes kardiovaskuläres Ereignis, nämlich > 2 % pro Jahr.

Die HPS – Studie erfasste Patienten mit vor allem klinisch definiertem hohen Risiko (5 % vaskuläre Ereignisse pro Jahr in der Placebogruppe ). Sie konnte zeigen, dass die breitere Anwendung von Statinen begründet und sicher ist. Prävention sollte nicht nur politisches Wunschdenken bleiben (Gesundheitsreformgesetz 2000, § 20 SGB V). Nach der WHO ist die Last des demographischen Umbaus unserer Gesellschaft nur zu bewältigen, wenn mehr in mittel- und langfristige Prävention investiert wird. In Deutschland ließen sich 24-30% der derzeitigen Gesundheitsausgaben langfristig durch Prävention vermeiden (11). Ausgangspunkt einer gesundheitsökonomisch zu rechtfertigenden Prävention sollte allerdings ein gesunder Lebensstil sein.

1. The MRC/BHF Heart Protection Study: Preliminary Results; presented at the American Heart Association Scientific Meeting in Anaheim, California, November 2001, Conference Report by Olwen Glynn Owen in Int J Clin Pract. 2002; 56(1):53-56 2. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S).Lancet 1994; 344:1383-9 3. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med.1995; 333: 1301-7 4. Sacks FM, Pfeffer MA, MoyeLA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9 5. Long-term Intervention With Pravastatin in Ischaemic Disease ( LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels.N Engl J Med.1998;339:1349-57 6. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA.1998;279:1615-22 7. Pedersen TR, Wilhelmsen L, Faergeman O, et al. Follow up study of patients randomized in the scandinavian simvastatin survival study (4S) of cholesterol lowering. Am J Cardiol 2000;86: 257-262 8. Pfeffer MA, Keech A, Sacks FM, et al. Safety and tolerability of pravaststin in long term clinical trials: Pravastatin Pooling Project. Eur Heart J 2001:22 Abstr. Suppl.September 2001, page 271 9. Folgt ( im Druck) 10. Staffa JA, Chang J, Green L, Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis, letter to the editor N Engl J Med 2002;346: 539-40 11. Scriba PC, Schwartz F W, Walter U, Prävention in der ärztlichen Versorgung – Potenziale, Wirksamkeit und Umsetzung. D Med Wschr 2001; 45:1013-14



Prof. Dr. G. Klose Klinik für Innere Medizin Zentralkrankenhaus Links der Weser 28277 Bremen klose.g@zkhldw.de

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