Pharmakologie der Statine

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Inhaltsverzeichnis

Pharmakologie der Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzyme A-Reduktase (Statine, CSE-Hemmer)

M. Igel, T. Sudhop, K. von Bergmann Abteilung für Klinische Pharmakologie, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn,

Einleitung

Komplikationen arteriosklerotischer Veränderungen, zu denen insbesondere die koronare Herzkrankheit (KHK) zählt, beeinträchtigen nicht nur die Lebensqualität, sondern stehen an führender Stelle in den Mortalitätsstatistiken westlicher Industrieländer (http://www3.who.int, http://www.destatis.de). Als Risikofaktor der Entstehung einer Arteriosklerose spielen Veränderungen im Lipoproteinstoffwechsel, insbesondere eine Erhöhung des Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterin, eine wesentliche Rolle [1]. Abgesehen von der begründeten Behandlungsindikation der autosomal dominant vererbten, heterozygoten Form der familiären Hypercholesterinämie, die auf einer verminderten Expression des LDL-Rezeptors beruht, konnte der therapeutische Nutzen von lipidsenkenden Arzneimitteln, insbesondere der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzyme A-Reduktasehemmer (Cholesterinsyntheseenzymhemmer, CSE-Hemmer, im folgenden als Statine bezeichnet), auch bei anderen Formen der Hypercholesterinämien sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention belegt werden [2-7]. Wie bei jeder Pharmakotherapie muß auch vor dem Einsatz eines Statins eine sorgfältige Nutzen/Risiko-Analyse betrieben werden. Bezogen auf die Substanzgruppe fällt diese eindeutig im Sinne des Nutzens der Anwendung des Statins aus. Dennoch hat die Marktrücknahme von Cerivastatin gezeigt, dass trotz generell guter Verträglichkeit potentiell letal endende unerwünschte Wirkungen zu berücksichtigen sind. Ursächlich dafür ist die Verminderung von Cholesterinvorstufen, die für den Stoffwechsel aller Organe, aber insbesondere der Skelettmuskulatur, wesentlich sind. Im schlimmsten Falle führt der Zusammenbruch der muskulären Integrität zur Rhabdomyolyse mit konsekutiv massiver Freisetzung von Myoglobin, wodurch ein Nierenversagen ausgelöst werden kann [8,9]. Hintergrund des folgenden Übersichtsartikels ist es, die pharmakologischen Unterschiede der zur Zeit auf dem Markt befindlichen fünf Statine zusammenzufassen, um durch Kenntnis insbesondere der Pharmakokinetik der einzelnen Substanzen das Risiko für ein unerwünschtes Ereignisse abschätzen und auch minimieren zu können.


Überblick und Geschichte

Fünf Statine sind zur Zeit rezeptierbar: Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin. Angefangen hat die Entwicklung dieser Substanzklasse 1976 mit der Isolierung von Mevastatin aus Penicillium-Pilzen [10], und es zeigte sich, das Mevastatin die HMG-CoA-Reduktase kompetitiv hemmt [11]. Erst 11 Jahre später wurde Lovastatin, welches strukturell mit Mevastatin verwandt ist, jedoch aus Aspergillus-Pilzen gewonnen wird, in den USA als erstes Statin zugelassen [12]. Kurze Zeit später folgten Simvastatin [13] and Pravastatin [14], welche lediglich chemisch modifizierte Analoge von Lovastatin sind. Im Anschluß daran folgte die Markteinführung von Fluvastatin [15] und Atorvastatin [16]. Im Gegensatz zu den bis dahin verfügbaren Statinen handelt es sich bei den letztgenannten um rein chemisch synthetisierte Substanzen. Cerivastatin war der sechste HMG-CoA-Reduktase Hemmer [17]. Es wurde 1993 als hoch-potentes, lipophiles, reines Enantiomer entwickelt und nach Markteinführung als erstes Mikrostatin mit starker, schneller und zuverlässiger Wirkung positioniert. Am 9. August 2001 erfolgte jedoch auf Grund einer gegenüber den anderen Vertretern der Substanzklasse erhöhten Inzidenz von zum Teil tödlich ausgegangenen Rhabdomyolysen die Marktrücknahme [18].

In klinischer Prüfung befinden sich zur Zeit zwei weitere Statine: Rosuvastatin, auch unter der Bezeichnung ZD4522 bekannt [19] und Pitavastatin, welches auch als NK-104 bzw. Itavastatin oder Nisvastatin bezeichnet wurde [20]. Mit der Markteinführung von Rosuvastatin wird voraussichtlich in der 2. Jahreshälfte 2002 zu rechnen sein, die Zulassung von Pitavastatin hingegen ist erst für 2004 zu erwarten. Nach Aussage der bisher vorliegenden Studienergebnisse besitzen beide Substanzen eine gegenüber den bisherigen Statinen höhere Effizienz bzgl. der LDL-Cholesterinsenkung. Eine endgültige Bewertung sollte jedoch nicht vor dem Vorliegen der Vergleichsstudien erfolgen, die im Falle von Rosuvastatin zur Zeit gegen Simvastatin, Pravastatin und Atorvastatin durchgeführt werden [21,22].


Pharmakodynamik

Statine reduzieren die Cholesterinsynthese durch kompetitive Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, so dass sich der intrazelluläre Cholesteringehalt vermindert. Als Gegenregulationsmechanismus werden vermehrt LDL-Rezeptoren exprimiert, über die verstärkt LDL-Cholesterin in die Leber aufgenommen wird [23]. Da jedoch nicht nur im Promoterbereich des LDL-Rezeptorgens, sondern auch in dem der HMG-CoA-Reduktase sterol-responsive Elemente enthalten sind, erhöht sich unter der Behandlung mit einem Statin die Expression dieses Schlüsselenzyms der Cholesterinsynthese. Somit stellt sich nach der initial stärkeren Verminderung der LDL-Cholesterinserumkonzentration ein Gleichgewichtszustand einstellt, allerdings im Vergleich zum Ausgangswert vor Behandlung und abhängig vom jeweiligen Statin bei -19% bis -60%. Zuzüglich zu dieser Hauptwirkung findet sich bei Patienten mit Hypertriglyceridämie, jedoch nicht bei Patienten mit mit Triglyceridwerten unter 150 mg/dl, eine Verminderung der Konzentration der Triglyceride im Serum, die zwischen -22% und -45% vom Ausgangsniveau beträgt [81], und auf der hepatischen Sekretion veränderter Very-Low-Density-Lipoproteine (VLDL) beruht, sowie eine Erhöhung der High-Density-Lipoproteine (HDL) um ca. 10%. Hingegen wird die Serumkonzentration des atherogenen Lipoproteins (a) nicht beeinflußt. Statine entfalten ihre günstigen Wirkungen nicht nur bei Patienten mit familiär bedingter, heterozygoter Hypercholesterinämie, sondern auch bei sogenannten polygenen Formen der Hypercholesterinämie, unabhängig davon, 1. ob die Ausgangswerte des LDL-Cholesterin extrem hoch oder sogar unterhalb eines statistischen Mittelwertes einer Bevölkerung liegen, 2. ob hohe oder niedrige HDL-Cholesterinwerte vorliegen, 3. ob weiter Begleiterkrankungen bestehen, und 4. unabhängig von Alter und Geschlecht. Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, denen jegliche LDL-Rezeptorexpression fehlt, kommt es unter Atorvastatin auch zu einer geringen Senkung des LDL-Cholesterins [24].

Neben dieser als Hauptwirkung zu bezeichnenden Beeinflussung des Lipoprotein- und Cholesterinstoffwechsels entfalten Statine zusätzliche Effekte, die der Progression der Atherosklerose entgegen wirken [25]. So konnte gezeigt werden, dass Statine die Gefäßfunktion günstig beeinflussen. Sie schwächen die vasokonstrikorische Wirkungen von Angiotensin II und Noradrenalin ab [26], und verstärken den vasodilatorischen Effekt von Acetylcholin [27-29]. Auch eine stabilisierende Wirkung auf atherosklerotische Plaque wird postuliert. Metalloproteasen-synthetisierende, cholesterinreiche Schaumzellen und Makrophagen innerhalb der Plaque destabilisieren deren Oberfläche durch Abbau von Matrixproteinen. Da Statine die Ansammlung dieser Zellen in der Plaque vermindern, reduzieren sie das Risiko der Plaqueruptur [30,31]. Dieser Benefit wird noch durch Hemmung der Oxidation des LDL-Cholesterins [32], Hemmung der Cholesterinaufnahme des Makrophagen [33] und Verminderung der Adhäsion von Monocyten an das Gefäßendothel [34] unterstützt. Ein weiterer positiver Effekt besteht in der Verzögerung der Proliferation der Gefäßwandmuskulatur, wodurch der Restenose eines vormals betroffenen Gefäßabschnittes entgegen gewirkt wird [35]. Direkte Effekte auf intrazelluläre Proteine sind ebenfalls beschrieben. Dazu zählt die Reduzierung der Thromboxan-A2-Synthese, so dass die Plättchenaggregation verzögert wird [36], die erhöhte Synthese des Tissue-Type-Plasminogen-Activators und die Reduktion der Aktivität des Plasminogen-Activator-Inhibitor-1 mit der Folge einer erleichterten Fibrinolyse [37-39], und die Heraufregulierung der Expression der endothelialen Stickstoffmonoxidsynthase mit konsekutiver Vasodilatation [40]. Besondere Beachtung haben in letzter Zeit auch kleine G-Proteine erfahren. Diese sind elementar für die Zellfunktion, sind sie doch an Funktionen wie der Kontraktion glatter Muskelfasern, der Zellproliferationsinduktion durch Wachstumsfaktoren, der Organisation des Aktincytoskeletts, der Lipidphosphorylierung und natürlich maßgeblich an der intra- und interzellulären Signaltransduktion beteiligt [41]. Da ihr intrazelluläre Transport abhängig vom Farnesyl- und Geranylgeranylpyrophosphatgehalt ist, und dieser durch Hemmung der Mevalonsäuresynthese vermindert wird, ist die Ursache vieler antiatherosklerotischer Mechanismen der Statine möglicherweise in Veränderungen der Funktion dieser kleinen GTPasen zu sehen [42].

Aber auch extrazelluläre Proteine werden beeinflusst, so z.B. das C-reaktive Protein (CRP). Die Expression des CRP wird im Rahmen einer Entzündung durch proinflammatorische Cytokine wie Interleukin-1b, Interleukin-6 und Tumor-Nekrose-Faktor-a gesteigert [43], und erhöhte CRP-Serumkonzentrationen korrelieren positiv mit dem Risiko eines Koronararterienverschlusses [44-46]. Eine signifikante Reduktion der CRP-Serumkonzentration verbunden mit einer geringeren Inzidenz myokardialer Schäden konnte für Atorvastatin, Pravastatin und Simvastatin nachgewiesen werden [47-49]. Auch eine erhöhte Homocysteinserumkonzentration ist mit einem höheren kardiovaskulären Risiko assoziiert [50-54]. Die Mechanismen, durch die Homocystein Gefäßschäden auslösen kann, sind nicht genau bekannt. Durch die zusätzliche Einnahme von Folsäure und B-Vitaminen können nicht nur erhöhte Homocysteinspiegel gesenkt, sondern auch atherosklerotische Prozesse günstig beeinflusst werden. So konnte eine signifikante Reduktion der Homocysteinspiegel und der Restenoserate nach Koronarangioplastie in einer klinischen Studie an 205 Patienten durch die tägliche Einnahme von 1 mg Folsäure, 10 mg Vitamin B6 und 400 µg Vitamin B12 über 6 Monate erzielt werden [50].


Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin werden aus Aspergillus terreus gewonnen. Lovastatin ist das natürliche Produkt, Simvastatin und Pravastatin semisynthetische Analoge. Fluvastatin, ein racemisches Derivat, und Atorvastatin sind rein synthetische Produkte. Lovastatin und Simvastatin sind sogenannte Prodrugs. Sie werden in der Laktonform eingenommen und in der Leber in die aktiven Hydroxysäuren umgewandelt. Alle anderen Statine dagegen werden in ihrer aktiven Wirkform verabreicht. Bis auf Pravastatin sind alle Statine lipophil. Ihre Absorptionsraten liegen zwischen 30% und 98%. Auf Grund der unterschiedlichen hepatischen Extraktion differiert die orale Bioverfügbarkeit. Sie beträgt bei Lovastatin und Simvastatin max. 5% , bei Atorvastatin ca. 12%, bei Pravastatin ca. 17 % und bei Fluvastatin finden sich in der Literatur Angaben, die zwischen 10% to 35 % schwanken [55]. Zu berücksichtigen ist auch der Einfluß einer gleichzeitigen Nahrungsaufnahme auf die Bioverfügbarkeit. So erhöht sich diese bei Lovastatin und vermindert sich bei Pravastatin, Fluvastatin und Atorvastatin. Hingegen findet sich bei Simvastatin keine Beeinflussung der Bioverfügbarkeit durch gleichzeitige Nahrungseinnahme. Entscheidender als die orale Bioverfügbarkeit ist jedoch die hepatische Extraktion, die bei Pravastatin am geringsten und bei Simvastatin am höchsten ist. Abgesehen von Atorvastatin haben alle Statine relativ kurze Eliminationshalbwertzeiten im Mittel von ca. 2 bis 3 Stunden, so dass sie nicht im Blut akkumulieren. Im Falle von Atorvastatin beträgt die Eliminationshalbwertzeiten zwischen 11 und 30 Stunden. Da die Cholesterinsynthese einer diurnalen Variation mit der höchsten Syntheseleistung während der Nachtstunden unterliegt, wird bei einmal täglicher Gabe die Einnahme am Abend empfohlen. Abgesehen von Pravastatin, dessen Höchstdosis bei 40 mg liegt, können alle anderen Statine in einer Dosis von bis zu 80 mg pro Tag verabreicht werden. Jedoch sollte zu Beginn der Behandlung die erforderliche Dosis langsam eingeschlichen werden und auf keinen Fall sollte sofort mit der höchsten zur Verfügung stehenden Dosis begonnen werden, da sich das Risiko unerwünschter Wirkungen unnötig erhöht. Eine ungefähr gleiche Wirkstärke wird mit folgenden Dosierungen erzielt: 40 mg Lovastatin, 20 mg Simvastatin, 40 mg Pravastatin, 80 mg Fluvastatin und 10 mg Atorvastatin. Damit kann ungefähr eine 22% Reduktion des Gesamtcholesterins und eine ca. 27% Reduktion des LDL-Cholesterins erreicht werden. Wie aus der Dosis-Wirkungskurve ersichtlich, findet sich bei den Statinen eine nicht-lineare Beziehung, wobei sich der stärkste Effekt im unteren Dosisbereich verzeichnen lässt. Als Faustformel gilt: eine Verdoppelung der Dosis bewirkt eine weitere Reduktion des Gesamtcholesterin um ca. 5% und des LDL-Cholesterin um ca. 7% [56,57](siehe Tabelle 1).


Alle Statine werden durch Proteine des Cytochrom-P450-Systems (CYP) verstoffwechselt. Diese Enzyme, von denen die Isoformen der Klasse CYP3A den Hauptanteil ausmachen, werden in der Leber und in der Darmwand exprimiert [58]. Für die Metabolisierung der Statine sind im wesentlichen 3 Isoenzyme verantwortlich: CYP3A4, CYP2C9 und CYP2D6. Ein autosomal-rezessiv vererbter Polymorphismus im Gen für das CYP2D6 führt phänotypisch zu sogenannten „langsame" und „schnellen" Metabolisierer. Da ca. 5-10% unserer Bevölkerung zu den „langsamen" Metabolisierern zählen, und Lovastatin, Simvastatin und Fluvastatin über CYP2D6 abgebaut werden, kann es bei diesen Personen zu einer verzögerten Elimination dieser Statine und konsekutiv zu höheren Serumspiegeln kommen.

Pravastatin wird in der Leber hauptsächlich durch Sulfatierung metabolisiert. Obwohl die Cytochrome 3A4 und 2C9 auch zu einem geringen Teil beteiligt sind [59-61], spielt dieser Abbauweg keine nennenswerte klinische Rolle, da die Serumkonzentration von Pravastatin bei gleichzeitiger Einnahme mit anderen Arzneimitteln, die diese Enzyme hemmen, nicht ansteigt [62-64].

Bei den verbleibenden vier Statinen jedoch muss mit einer erhöhten Rate unerwünschter Wirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Substraten bzw. Hemmstoffen der Cytochrome 3A4, 2C9 bzw. 2D6 gerechnet werden.

Wie in Tabelle 2 dargestellt, handelt es sich bei den Azol-Antimykotika, einigen Benzodiazepinen und Glucocorticoiden, Grapefruit-Saft, den Immunsupressiva Ciclosporin A und Tacrolimus, den Makrolidantibiotika, Proteasehemmern und SSRI-Antidepressiva um Substrate und Inhibitoren des CYP3A4, so dass eine unerwünschte Arzneimittelwirkung bei der gleichzeitigen Anwendung mit einem lipophilem Statin dessen Serumkonzentration erhöhen kann. Substrate und Inhibitoren des CYP2C9, zu denen u.a. Amiodaron, Warfarin, tricyclische Antidepressiva, Diazepam, Cimetidin und Omeprazol zählen, können den Abbau von Fluvastatin verzögern, und Hemmstoffe des CYP2D6 wie z.B. einige Antiarrhythmika, ß-Blocker, Neuroleptika, Antidepressiva sowie Opioide interferieren mit dem Abbau von Lovastatin, Simvastatin und Fluvastatin [65].

Ein besonders hohes Risiko einer Myopathie birgt die Kombinationstherapie mit einem Fibrat, wie z.B. Gemfibrozil. Beide Substanzgruppen können für sich alleine eine Rhabdomyolyse auslösen. In der Kombination mit Cerivastatin führte diese Interaktion dazu, dass zunächst die Produktinformation das Statins um die Kontraindikation der gleichzeitigen Gabe von Gemfibrozil erweitert wurde und letztlich begründete sie auch zum Teil die Marktrücknahme von Cerivastatin [18]. Eine weitere unerwünschte Wirkung der Fibrattherapie besteht in der Verschlechterung der Leberfunktion, so dass die Metabolisierung eines Statins verzögert werden kann und konsekutiv dessen Serumkonzentration ansteigt. Somit stellt eine eingeschrängter Leberfunktion eine Kontraindikation zur Kombinationstherapie mit einem Statin und einem Fibrat dar. Da Fibrate bei eingeschränkter Nierenfunktion akkumulieren können, sollte eine Kombinationstherapie in dieser Situation ebenfalls nicht erfolgen. Der gleiche Mechanismus, bestehend aus verminderter Cholesterinsynthese, Destabilisierung der sarkolemmalen Membran und erhöhter Membranfluidität, der zur Rhabdomyolyse führen kann, wird auch unter der gleichzeitigen Gabe von Lovastatin und einem Nikotinsäurederivate zu ca. 2% beobachtet. Für Simvastatin, Pravastatin oder Fluvastatin ist eine derartige Interaktion mit einem Nicotinsäurederivat bisher nicht bekannt( siehe Tabelle 2).



Die gefährlichste unerwünschte Nebenwirkung, die unter der Therapie mit jedem Statin auftreten kann, betrifft die Skelettmuskulatur, wobei das Spektrum von einer leichten Muskelschwäche bis hin zur lebensbedrohlichen Rhabdomyolyse reicht. Durch die Hemmung der Mevalonsäuresynthese verarmt die Muskelzelle an wichtigen Cholesterinvorläufern, die für viele Stoffwechselfunktionen, z.B. der Lipidverankerung von Molekülen der Signaltransduktion, der Glykosylierung von Oberflächenproteinen, den transmitochondrialen Elektronentransfer, oder der post-translationale Modifikation wichtig sind [66]. Im Falle einer Störung der Integrität der sarkolemmalen Membran kommt es zur Freisetzung von Kreatin-Phosphokinase und Myoglobin, so dass sich über die Höhe der Serumkonzentrationen das Maß der Myonekrose abschätzen lässt. Im schlimmsten Falle führt eine massive Myoglobinämie zum Nierenversagen und evtl. zum Tod. Somit sollte auf die Vorboten der Rhabdomyolyse wie z.B. Muskelschwäche, eine über das 10-fache des Vorwertes erhöhte Serumkreatinphosphokinasekonzentration, ein Anstieg des Kreatinin und des Myoglobin im Serum sowie eine Myoglobinurie mit dunkler Verfärbung des Urins sorgfältig geachtet werden, insbesondere im Falle einer Kombinationstherapie mit den oben erwähnten Arzneimitteln und auch bei hochdosierter Monotherapie, da die Inzidenz dosisabhängig ist. Obwohl es sich bei der Myopathie um ein potentiell lebensbedrohliches Krankheitsbild handelt, lassen sich die Schäden meistens begrenzen und sind nur selten irreversibel, wenn sie rechtzeitig erkannt und adäquat behandelt werden.

Basierend auf den Daten, die im Rahmen groß-angelegter klinischer Studien erhoben wurden, ist die Inzidenz der Myopathie insgesamt sehr gering. In der „Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL)"-Studie ereignete sich nur ein Fall unter 4933 Patienten, die für 48 Wochen mit bis zu 40 mg Lovastatin pro Tag behandelt wurden, und vier Fälle bei 1649 Patienten unter 80 mg pro Tag [67]. In der „Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)" trat nur ein Fall von Myopathie unter 1399 Patienten, die täglichen 20 mg Simvastatin einnahmen und kein Myopathieereignis bei 822 Patienten mit einer Tagesdosis von 40 mg auf [4]. In den drei großen Pravastatinstudien („Care" [6], „Lipid" [2], „Woscops [5]), an denen 19592 Patienten teilnahmen, wurde kein Fall von Rhabdomyolyse berichtet.

Andererseits sind zahlreiche Einzelfallberichte über Rhabdomyolysen publiziert. Basierend auf der Literaturdatenbank „MedLine" [8] wurden binnen fünf Jahre 71 Berichte über Rhabdomyolysen unter Statintherapie beschrieben, und in der Datenbank der amerikanischen Arzneimittelbehörde „FDA Adverse Event Reporting System" finden sich 772 Fälle von statininduzierten Rhabdomyolysen im Zeitraum von Oktober 1997 bis Dezember 2000, von denen 387 unter Cerivastatin auftraten. Insgesamt verstarben 72 Patienten, wobei nur in einem Viertel der Fälle zusätzlich zum Statin ein Fibrat eingenommen wurde. Bis zur Marktrücknahme von Cerivastatin im August 2001 ereigneten sich unter der Therapie mit dieser Substanz weltweit 52 Todesfälle. Obwohl die Produktinformation noch kurze Zeit vorher um die Kontraindikation einer simultanen Behandlung mit einem Fibrat erweitert wurde, waren von den 31 Todesfälle, die sich in den USA ereignet hatten, nur 12 bei gleichzeitiger Fibrateinnahme eingetreten. Angemerkt werden muss jedoch, dass in vielen dieser Fälle Cerivastatin entgegen den Empfehlungen sofort mit Beginn der Therapie in der höchsten Dosierung von 0,8 mg pro Tag eingenommen wurde [18,68]. Obwohl die Langzeitsicherheit dieser Höchstdosis klinisch untersucht und als positiv bewertet worden war [69,70], lag die Rate myotoxischer Ereignisse unter Cerivastatin höher als unter Höchstdosierungen der älteren Statine (siehe Tabelle 3)


Statine in klinischer Entwicklung

Nach den Richtlinien des amerikanischen „National Cholesterol Education Program (NCEP)" [71] sollte der LDL-Cholesterinspiegel bei manifester KHK unter 100 mg/dl liegen. Gemessen an diesen Vorgaben verfehlt ein großer Teil der Patienten auf Grund inadäquater Behandlung dieses Ziel [72]. Möglicherweise reicht jedoch, unter der Prämisse der Dosisabhängigkeit unerwünschter Wirkungen, die Potenz der zur Verfügung stehenden Substanzen nicht aus, so dass die Forderung nach „verbesserten" Statinen plausibel erscheinen könnte.

Die Frage ist nur, welche Eigenschaften, abgesehen von der Reduktion des LDL-Cholesterins, sollten diese neuen Statine mitbringen, um als „optimal" bezeichnet zu werden?

Wünschenswert wären: eine hohe und durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinflussbare Bioverfügbarkeit, eine hohe und möglichst selektive Aufnahme in die Leber bei möglichst geringe Penetration und Anreicherung in anderen Organen, minimale Arzneimittelinteraktionen, z.B. durch Cytochrom P450-unabhängige Metabolisierung, geringe Hepato- und Myotoxizität, potente und lang-anhaltende Hemmung der HMG-CoA-Reduktase ohne notwendige Dosistitration und ohne die Notwendigkeit einer lipidsenkenden Kombinationstherapie, zusätzliche positive Einflüsse auf atherosklerotische Läsionen und auf andere Lipidstoffwechselstörungen, wie z.B. niedriges HDL-Cholesterin, Hypertriglyceridämie, erhöhtes Lipoprotein (a), und auch ein positives Kostenverhältnis.

In der Hoffnung, möglichst viele dieser Eigenschaften zu erhalten, wurden zahlreiche neue Verbindungen synthetisiert, von denen zur Zeit zwei klinisch geprüft werden: Rosuvastatin, früher als ZD4522 bezeichnet, sowie Pitavastatin, auch als NK-104 bzw. Itavastatin bzw. Nisvastatin bezeichnet.

Rosuvastatin ist eine rein synthetische Hydroxysäure. Es ist kein Prodrug und auch kein Racemat. Im Gegensatz zu den anderen Statinen ist Rosuvastatin relativ hydrophil, in etwa vergleichbar mit Pravastatin. In Studien an Rattenhepatozyten konnte eine selektive, aktive Aufnahme in Leberzellen durch den organischen Anionentransporter nachgewiesen werden. An der hepatischen Metabolisierung sind CYP2C9 und CYP2C19 beteiligt. Analog zu Pravastatin ist jedoch auf Grund der Hydrophile von Rosuvastatin mit nur einer geringen und möglicherweise auch klinisch nicht relevanten Affinität zu diesen Enzymen zu rechnen. Nach oraler Gabe werden 90% der Substanz im Stuhl in unveränderter Form wiedergefunden, ein weiterer Hinweis auf geringe hepatische Metabolisierung. Die terminale Eliminationshalbwertzeit beträgt ungefähr 20 Stunden, so dass eine einmal tägliche Gabe ohne das Risiko einer Akkumulation möglich ist. Vorgesehen sind Dosierungen zwischen 10 und 80 mg pro Tag. Bisherige Studien zeigten, dass die Gabe von 1 mg/Tag die LDL-Cholesterinspiegel um 34% und die Gabe von 80 mg/Tag sogar um 65% verminderten.

Dabei zeigte sich auch, dass eine Verdoppelung der Dosis nur eine weiter Reduktion des LDL-Cholesterins um 4,5% bewirkt und dass 90% des Effektes schon nach 2 Wochen erzielt wurden. Zusätzlich fand sich eine Erhöhung des HDL-Cholesterins zwischen 9% und 14%, sowie eine Reduktion der Triglyceride um 10% bis 35%. Antiinflammatorische Effekte auf das Gefäßendothel durch Hemmung der Expression von Zell-Adhäsionsmolukülen und eine verstärkte Expression der Stickstoffmonoxidsynthase konnten ebenfalls nachgewiesen werden. Hinweise auf ein toxisches Potential, z.B. durch erhöhte Lebertransaminasen oder eine erhöhte Kreatinphosphokinasekonzentration in Serum, fanden sich bisher nicht [19,22,73-77]. So gesehen erscheint Rosuvastatin nach Vorlage der bisherigen Daten als ein hoch-effizientes Statin mit einer wünschenswerten Pharmakokinetik. Obwohl es schon als „Superstatin" bezeichnet wurde, muß sich seine Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit erst noch in groß-angelegten Studien bestätigen.

Das zweite Statin in klinischer Prüfung, dessen Namensgebung ein wenig verwirrend ist, wird als Pitavastatin, NK-104, Itavastatin bzw. Nisvastatin bezeichnet. Analog zu Rosuvastatin handelt es sich um ein rein synthetisches Molekül, welches jedoch als einziges Statin eine Cyclopropylseitenkette aufweist. Die Plasmaproteinbindung beträgt über 96%, dennoch fand sich keine Interaktion mit anderen Arzneimitteln wie z.B. Digitoxin, Furosemid, Glibenclamid, Ibuprofen oder Phenytoin. Pitavastatin zeigt eine hohe Selektivität für die Leber. Die IC50 liegt mit 6,8 nM niedriger als bei Rosuvastatin (IC50 11,8 nM), an der hepatischen Metabolisierung ist hauptsächlich CYP2C9 und in geringerem Maße CYP2C8 beteiligt. Dieser Enzyme werden jedoch nicht gehemmt. Da die bisherige klinische Prüfung nicht so fortgeschritten ist wie im Falle von Rosuvastatin, ist die veröffentlichte Datenlage geringer. Danach soll die Wirkstärke bezogen auf die Reduktion des LDL-Cholesterins und der Triglyceride mit der von Atorvastatin vergleichbar sein. 2 mg/Tag Pitavastatin führten bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie binnen 8 Wochen zu einer Reduktion des Gesamtcholesterins um 31% und des LDL-Cholesterins um 40%, und eine Senkung um 37% bzw. 48% fand sich unter der Gabe von 4 mg pro Tag. Nach 104 Wochen lagen die Serumkonzentrationen des Gesamt- und des LDL-Cholesterins im Vergleich zum Ausgangswert noch um 33% bzw. 42% niedriger. Unter Pitavastatin konnten auch die Triglyceride bis zu 30% gesenkt werden, hingegen war eine Erhöhung des HDL-Cholesterins (ca. 4%) nicht in jeder Studie nachweisbar [20,22,78-80].

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