Pharmakoökonomische Studien zum Vergleich von SSRIs versus trizyklischer Antidep

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Kosten-Nutzen-Analyse neuerer versus älterer Antidepressiva

Pharmakoökonomische Studien zum Vergleich von SSRIs [1] versus trizyklischen Antidepressiva

G. Laux

Problemstellung

Innerhalb des Systems der gesundheitlichen Versorgung der Bevölkerung (public health) zeichnen sich in den letzten Jahren erhebliche Systemveränderungen ab. So wird eine stärkere Reglementierung des Zugangs zur medizinischen Versorgung durch Etablierung eines Primärarztmodells (Gate-keeping-Funktion) sowie durch ein managed care -Versorgungssystem angestrebt. Bei letzterem wird der Kostenträger zum Auftraggeber der medizinischen Leistung und bestimmt somit Preis und Leistung. Die Gesundheitsökonomie bewertet die Wirtschaftlichkeit medizinischer Leistungen durch ökonomische Analysen, in denen der dafür benötigte Aufwand dem Ertrag gegenübergestellt wird. Durch das SGB V wurden die “Leistungserbringer” zur Qualitätssicherung verpflichtet (Übersicht: Rössler und Kirch 1998). Die sogenannte „Kostenexplosion” im deutschen Gesundheitswesen hat zu einer Reihe von „Gesundheitsreformen” und Vorschlägen zur „Kostendämpfung” geführt. Zur Limitierung der (mit der Überalterung der Bevölkerung ansteigenden) Kosten für Medikamente wurden fixe Budgets eingeführt, welche die Verordnung teurerer, neuer Medikamente erschweren. In der aktuellen Diskussion ist die sogenannte „Positiv-Liste”. Sozial- und gesundheitspolitische Systemveränderungen der letzten Jahre haben den niedergelassenen Arzt (zunehmend auch den Klinikarzt) gezwungen, sich immer mehr mit Kosten-Nutzen-Kalkulationen und Budgethochrechnungen zu befassen. So sind Kostengesichtspunkte auch für die Auswahl von Medikamenten (mit-)entscheidend geworden. In den letzten Jahren wurden sogenannte „sozio” - pharmakoökonomische Evaluationen durchgeführt, anhand derer geklärt werden sollte, inwieweit neuere Antidepressiva – insbesondere SSRIs – vor allem aufgrund ihrer Verträglichkeits- und Compliancevorteile trotz deutlich höherer Medikationskosten im Vergleich zu (generischen) Trizyklika gleiche oder sogar geringere Gesamtbehandlungskosten verursachen. Durch die Einführung neuerer Antidepressiva hat sich eine breite Spanne der Tages-Therapie-Kosten (bis zum Fünffachen) ergeben (Abb. 1). Da die neueren Antidepressiva nicht wirksamer als ältere trizyklische Präparate sind, lassen sich höhere Kosten nicht aus einer überlegenen Wirksamkeit rechtfertigen. Als Rechtfertigung der höheren Tagestherapiekosten werden vor allem folgende Argumente angeführt: · Neuere Antidepressiva wie die serotonin-selektiven Rückaufnahme-Inhibitoren/-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) weisen dank besserer Verträglichkeit eine geringere Therapie-Abbruchrate auf. · SSRIs sind im Vergleich zu Trizyklika deutlich weniger toxisch und weisen somit ein geringeres Suizidrisiko auf. · Durch das Fehlen anticholinerger und antihistaminerger Wirkeigenschaften wird die kognitive und psychomotorische Leistungsfähigkeit nicht oder deutlich geringer beeinträchtigt. Hieraus lassen sich Vorteile bezüglich der Alltagssicherheit und beispielsweise der Fahreignung ableiten. · SSRIs und neuere Antidepressiva tragen dank geringerer unerwünschter Nebenwirkungen zu einer höheren Lebensqualität bei.

Durch pharmakoökonomische Studien wurde nun in den letzten Jahren versucht, die „wahre” Kosten-Nutzen-Relation deutlich teurerer neuerer Antidepressiva im Vergleich zu preisgünstigen älteren, trizyklischen (Generika-)Präparaten zu erhellen. Zur Methodik derartiger gesundheits- bzw. pharmakoökonomischer Analysen seien zum besseren Verständnis kurz folgende Einführungen gegeben:

 Zur Berechnung der ökonomischen Kostenwirkungen einer Krankheit lassen sich folgende Kostenkategorien und -gruppen unterscheiden (Tabelle 1): 

Tab. 1: Kostenkomponente einer Krankheitskostenstudie


Die differentielle ökonomische Nützlichkeit von Antidepressiva umfaßt somit sowohl direkte als auch indirekte sowie (schwer meßbare) psychosoziale Kosten.


Insgesamt lassen sich fünf Formen pharmakoökonomischer Studien unterscheiden (Tabelle 2): Als direkten Nutzen einer medizinischen Behandlung werden Symptombesserung, Senkung der Mortalitätsrate oder Reduktion der Rezidivrate bezeichnet. Der indirekte Nutzen einer Therapie wird danach bemessen, inwieweit sie zur Einsparung direkter und indirekter Kosten beiträgt (zum Beispiel Verkürzung der stationären Behandlungszeit oder der Krankschreibung/Zeit der Arbeitsunfähigkeit im Vergleich zur Nichtbehandlung). Die Entscheidung zwischen mehreren therapeutischen Alternativen erfolgt anhand einer Kosten-Nutzen-Analyse häufig in Form der cost-benefit-analysis, d.h. Gegenüberstellung direkte/indirekte Behandlungskosten – finanzielle Einsparungen infolge der Behandlung (direkter/indirekter Nutzen). Zu den methodischen Problemen gehört hierbei u.a. die Frage der Quantifizierbarkeit des erreichten Nutzens; ein Versuch, die Lebensqualität zu quantifizieren ist hierbei die Erfassung sogenannter qualitätskorrigierter Lebensjahre (quality adjusted life years, QALY). Da empirische Daten zumeist nicht ausreichen, um das Verhältnis Kosten-Effektivität zu ermitteln, wird extrapoliert bzw. eine Modellrechnung, also ein quasi-experimentelles – in der Regel retrospektives – Vorgehen eingesetzt. Zumeist können aufgrund fehlender oder unvollständiger Daten nicht alle Kostenkategorien in die Analyse einbezogen werden, so bleiben beispielsweise psychosoziale Kosten oder Hausarbeitsausfälle meist unberücksichtigt. Pharmakoökonomische Antidepressiva-Studien Die vorliegenden Studien zur Kosten-Nutzen-Relation älterer trizyklischer Antidepressiva versus neuerer Antidepressiva (zumeist SSRIs) wurden mittels quasi-experimentellen, entscheidungsanalytischen Modellrechnungen bezogen auf den Vergleich einzelner Substanzen oder anhand von Metaanalysen verschiedener Studienergebnisse durchgeführt. Diese Analysen stützen sich auf zum Teil vage Grundannahmen (z.B. hinsichtlich Rezidiv- und Abbruchraten) und scheinen von Erwartungsdispositionen beeinflußt zu sein (Fritze 1997). Sie unterscheiden sich u.a. in den klinischen Annahmen, den berücksichtigten Kostenarten und der betrachteten Behandlungsdauer. Da letztere Lebenszeitkosten impliziert, wird die Anfälligkeit für unzutreffende Grundannahmen massiv erhöht. Zwar ebenso retrospektiv, aber der Routineanwendung wohl näherkommend, sind Analysen aus Anwendungsbeobachtungen oder von Daten aus Health Maintenance Organizations (HMO) (Sclar et al. 1995, Skaer et al. 1995, Forder et al 1996). Bislang liegen nur zwei publizierte prospektive Studien zum Themenkreis Pharmakoökonomie von Antidepressiva vor (Simon et al. 1996, Boyer et al. 1998). Die Auswertung einer 1-Jahres-Vergleichsstudie zwischen dem Trizyklikum Trimipramin und SSRIs hinsichtlich pharmakoökonomischer Aspekte ist im Gange (Ahrens et al in Vorb.). Tabelle 3 (S. 11) gibt eine Übersicht zu den wichtigsten vorliegenden Studien. Die vorliegenden Untersuchungen zur differentiellen ökonomischen Nützlichkeit von Antidepressiva in der Behandlung depressiver Störungen lassen sich dahingehend zusammenfassen, daß die neueren Antidepressiva – vor allem SSRIs – dank höherer Compliance, niedrigerer Abbruchraten und besserer Verträglichkeit sowie geringerer Therapiefolgekosten kostengünstiger sein können. Die diesbezüglichen, geschätzten (!) Effekte zugunsten der neuen Substanzen sind aber begrenzt, eine große Metaanalyse sowie deutsche klinische Erfahrungen lassen zum Beispiel Zweifel daran aufkommen, daß die Abbruchraten unter SSRIs deutlich niedriger sind als unter TZAs. Dies gilt insbesondere dann, wenn neuere, tertiäre TZAs oder Tetrazyklika mit SSRIs verglichen werden (Hotopf et al. 1996, Song et al 1993, Revicki et al 1995). Song et al. (1993) kamen in ihrer Metaanalyse von 63 vorliegenden Kostenkalkulations-Studien zu dem Ergebnis, daß SSRIs die Behandlungskosten bei nur fraglichen Vorteilen erheblich erhöhen. Spätere, differenziertere Berechnungen kamen zu dem Schluß, daß höhere Medikationskosten der SSRIs durch folgende Faktoren ausgeglichen werden: Mehr Therapieerfolge bedingt durch adäquate Dosierung und Behandlungsdauer, weniger Arbeitsausfall und Intoxikationsfälle (Wilde und Benfield 1998). Kühn erscheint die Berechnung, daß durch den Wechsel von Trizyklika/Maprotilin auf SSRIs jährlich 300-450 Leben gerettet werden könnten (Freemantle et al. 1994). Pharmakotherapie versus Psychotherapie Jüngst wurde eine randomisierte, kontrollierte Vergleichsstudie depressiver Allgemeinarztpatienten hinsichtlich der Kosteneffektivität analysiert (Lave et al 1998). Hierbei zeigte sich, daß die Pharmakotherapie mit Nortriptylin sowohl hinsichtlich der ökonomischen Kosten als auch der Lebensqualität einer interpersonellen Psychotherapie, sowie beide Behandlungsverfahren dem stützenden ärztlichen Gespräch überlegen waren. Beide Standardtherapieverfahren verursachten allerdings höhere Kosten als die übliche Primärarztkonsultation, führten aber zu besseren Behandlungsergebnissen. Diskussion und Synopsis Anhand der in Tabelle 3 skizzierten bislang vorliegenden Studien läßt sich in Anbetracht der einleitend erwähnten methodischen Unzulänglichkeiten (bislang nur zwei vorliegende prospektive Studien, zumeist multivariate retrospektive Regressionsanalyse bzw. entscheidungs-analytische Modellrechnungen) die Frage einer unterschiedlichen ökonomischen Nützlichkeit von Antidepressiva derzeit nicht eindeutig beantworten. In ihrer sehr sorgfältigen, kritischen Übersicht kommen Woods und Baker (1997) zu dem Ergebnis, daß die derzeitige Datenlage bezüglich der Kosteneffizienz neuerer Antidepressiva nicht ausreichend ist. Aus methodologischen Erwägungen bezweifeln sie, daß der Primäreinsatz neuerer Antidepressiva kosteneffektiver sei; als Gründe führen sie u.a. an, daß mit zunehmender Behandlungsdauer die unmittelbaren Medikationskosten progressiv ansteigen und die anfänglichen höheren TZA-Gesamtkosten (u.a. bedingt durch Laborkontrollen, Titrierung, Nebenwirkungsmanagement) bei weitem übersteigen. Desweiteren wurden in fast allen Modellrechnungen Medikationswechsel zwischen TZA und SSRI (bzw. umgekehrt) ausgeschlossen. Im Zentrum pharmakoökonomischer Analysen und Bewertungen stehen zumeist Raten unerwünschter Nebenwirkungen und konsekutiver Abbruchraten. In angloamerikanischen Studien konnten tatsächlich häufig – keineswegs immer – signifikant niedrigere Therapieabbruchraten für SSRIs im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva gefunden werden (Martin et al 1997, Anderson und Tomenson 1995). Auch Henry und Rivas (1997) fordern mehr profunde Studien, bevor Empfehlungen zur Verschreibung von Antidepressiva ausgesprochen werden; Nebenwirkungen, Compliance und Arzneimittelsicherheit sind zweifelsohne wichtige indirekte Kostenfaktoren, die durchgeführten retrospektiven Kostenanalysen verwenden jedoch unterschiedliche Modellrechnungen basierend auf hypothetischen Annahmen. Zu den Vorteilen der SSRIs gehören – basierend auf Literaturmetaanalysen – ihre höhere Akzeptanz und somit eine höhere Responserate unter ambulanten Bedingungen. Demgegenüber verursachen TZA zumindest initial höhere zusätzliche Kosten, wobei allerdings die Übertragbarkeit auf deutsche Verhältnisse fraglich sein dürfte. In der Regel werden leider die vorgesehenen Labor- und EKG-Kontrollen nicht durchgeführt! Ein weiteres Argument für neuere Antidepressiva kann sein, daß TZA – aus Angst vor Nebenwirkungen – häufig unterdosiert werden und somit die Zahl der Non-Responder bzw. chronifizierter Verläufe ansteigt. Johnson et al (1997) stellten anhand von US Health Maintenance Organization (HMO)-8-Jahres-Daten fest, daß SSRI-behandelte Patienten mehr Mental Health Services in Anspruch nahmen, bemerkenswert war die Zunahme der SSRI-Verschreibung bei gleichzeitiger Abnahme psychiatrischer Hospitalisierungen. Eine große Erhebung bei britischen Allgemeinärzten zeigte für SSRIs eine niedrigere Abbruchsrate (22 % im Vergleich zu 33 % unter TZA). Allerdings wurde bei Non-Response unter SSRIs häufiger auf andere Antidepressiva umgestellt als bei Trizyklika (72 % versus 58 %). Dies dürfte darauf zurückzuführen sein, daß innerhalb der Trizyklika verschiedene Substanzen unterschiedlicher Wirk- und Nebenwirkungsprofile existieren. Zusammenfassend läßt sich sagen, daß die derzeitige Datenlage es nicht zuläßt, SSRIs gegenüber trizyklischen Antidepressiva mit der Begründung zu bevorzugen, weil hierdurch trotz der erheblich höheren Medikationskosten eine „preiswertere“ Therapie möglich sei. Die zahlreichen methodischen Mängel der bislang vorliegenden „Studien” basieren u.a. auf statistischen Modellrechnungen zum Teil fraglicher klinisch-praktischer Realitätsnähe. Unter der Perspektive „Lebensqualität” ist allerdings ebenso wie bezüglich der Arzneimittelsicherheit von Vorzügen der neueren Antidepressiva auszugehen. Welchen Preis diese Vorteile haben dürfen, ist eine letztendlich sozial-/gesundheitspolitische bzw. medizinethische Frage. Im Rahmen dieser Diskussion sollte nicht übersehen werden, daß nach wie vor trotz vielfältiger Aufklärungs- und Fortbildungsmaßnahmen Depressionen “unterdiagnostiziert” und nicht „adäquat” behandelt werden. Angesichts der Häufigkeit dieser – potentiell lebensgefährlichen – Erkrankung muß das Hauptziel sein, zu einer Verbesserung dieser Situation beizutragen. Tab. 3: Übersicht pharmakoökonomischer Studien


AWB = Anwendungsbeobachtung, HMO = Health Maintenance Organization, MVA = Multivariate Analyse, QALYs = Quality-adjusted life years, SSRI = Serotonin-Selektive Rückaufnahme-Inhibitoren, TZA = Trizyklische Antidepressiva, > = niedrigere Kosten als, = =gleiche Kosten

 Literatur   

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