Neue Ergebnisse der Million Women Study: Risiko des Endometriumkarzinoms bei postmenopausalen Frauen durch Tibolon verdoppelt

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Herbert Kuhl, Zentrum der Frauenheilkunde und Geburtshilfe J.W. Goethe Universität, Frankfurt am Main


Inhaltsverzeichnis

Abstract

The results of the Million Women Study on breast cancer risk have been criticized because of the problem of detection bias. A recent report describes the relative risks of endometrial cancer in postmenopausal women treated with estrogens-only, estrogen/progestogen combinations, and tibolone. It was remarkable that the highest increase in risk (by 79%) was found in women who used tibolone, whereas estrogens-only were associated with a relative risk of 1.45. Cyclic treatment with estrogen/progestogen preparations prevented an increase and continuous combined estrogen/progestogen therapy reduced the risk by 29%. Use of tibolone for 3 years or more doubled the relative risk of endometrial cancer. These findings can be explained by the fact that a small part of the tibolone dose is converted in the liver to 7a-methyl-ethinylestradiol which has an estrogenic activity comparable to that of ethinylestradiol. As the D4-isomer (7a-methyl-norethisterone) of the prodrug tibolone is a weak progestogen which has only 13% of the activity of norethisterone, it can probably not prevent the proliferative action of the potent estrogenic metabolite of tibolone in all women. Another interesting finding was the influence of body weight on the relative risk of endometrial cancer. Obesity increased the risk to a higher degree than treatment with estrogens-only, whereas cyclic and continuous therapy with estrogen/progestogen preparations reduced the elevated risk in obese patients. Tibolone which increased the relative risk of endometrial cancer in women with normal weight and overweight, did not influence the elevated risk in obese women. (Klinik und Forschung 2005;11:20-23)

Die Million Women Study

Im Rahmen eines langfristigen Screening-Programms waren in Großbritannien alle Frauen im Alter zwischen 50 und 64 Jahren eingeladen worden, sich regelmäßig im Abstand von 3 Jahren einer Mammographie zu unterziehen. Von den zwischen Mai 1996 und März 2001 in zahlreichen Brust-Screening-Zentren registrierten 1.084.000 teilnehmenden Frauen befanden sich 829.000 Frauen in der Postmenopause. Vor dem ersten Screening wurden in einem Fragebogen neben den persönlichen Daten u.a. auch Informationen über reproduktive Faktoren, Menstruationsgeschichte und Hormontherapien gesammelt [1]. In einer ersten Publikation war 2003 über ein erhöhtes Mammakarzinomrisiko bei Frauen, die mit Estrogenen oder Estrogen/Gestagen-Kombinationen behandelt worden waren, berichtet worden. Das nach einer sehr kurzen durchschnittlichen Beobachtungszeit von nur 2,6 Jahren errechnete relative Brustkrebsrisiko betrug für reine Estrogene 1,30 und für Estrogen/Gestagen-Präparate 2,00. Auch für Tibolon war ein um 45% signifikant erhöhtes Brustkrebsrisiko gefunden worden [1]. Bemerkenswert war auch, dass bereits innerhalb des ersten Jahres der Hormonbehandlung das Brustkrebsrisiko signifikant erhöht war, obwohl in den bisher vorliegenden großen Untersuchungen erst nach 5-jähriger Therapie eine signifikante Zunahme beobachtet werden konnte. Dieses Ergebnis lässt sich nur dadurch erklären, dass ein erheblicher Teil der Mammakarzinome zu Beginn der Studie bereits vorhanden, aber noch nicht diagnostiziert worden war [2]. Wegen einiger Ungereimtheiten und verschiedener Schwächen wurde die Million Women Study, die wohl etwas übereilt mit den ersten Ergebnissen an die Öffentlichkeit gegangen war, stark kritisiert. Eine wichtige Fehlerquelle ist in der bekannten Tatsache zu suchen, dass Frauen, die Hormone anwenden, bevorzugt an einem solchen Screeningprogramm teilnehmen und wegen Krebsangst die Selbstuntersuchung der Brust intensiver vornehmen. Dementsprechend waren Frauen, die Hormone anwandten, weitaus häufiger vertreten als in der allgemeinen Bevölkerung [2]. Es ist bekannt, dass die Sensitivität der Mammographie durch eine Hormonbehandlung wegen der Zunahme der mammographischen Dichte beeinträchtigt sein kann. Dies erklärt die ungewöhnlich hohe Rate an sogenannten Intervalltumoren, die in der Million Women Study registriert wurden. Es handelt sich dabei um Karzinome, die beim Screening übersehen worden waren und danach – meist innerhalb eines Jahres – von den Frauen selbst entdeckt wurden. Es ist naheliegend, dass hierbei die mit Hormonen behandelten Frauen überwiegen, da sie sorgfältiger ihre Brust untersuchen als unbehandelte Frauen.


Hormonsubstitution und Risiko des Endometriumkarzinoms

Ende April 2005 erschien im Lancet eine weitere Arbeit aus der Million Women Study, in der die Ergebnisse einer Auswertung der bisher erfassten Daten zum Risiko des Endometriumkarzinoms mitgeteilt wurden [3]. In einer Beobachtungszeit von durchschnittlich 3,4 Jahren war bei 1320 der insgesamt 717.000 postmenopausalen Frauen mit intaktem Uterus ein Endometriumkarzinom entdeckt worden. Zu Beginn der Studie erhielten 45% der Frauen eine Hormonsubstitution, von denen wiederum 22% mit einer kontinuierlich-kombinierten und 45% mit einer zyklischen Estrogen/Gestagen-Therapie behandelt wurden. Weitere 4% erhielten reine Estrogen-Präparate und 9% Tibolon. Im Vergleich zu den unbehandelten Frauen war das relative Risiko eines Endometriumkarzinoms bei den nur mit Estrogenen behandelten Frauen um 45% erhöht und wurde durch einen zyklischen Gestagenzusatz normalisiert (Tabelle 1). Dagegen reduzierte die kontinuierliche Behandlung mit Estrogen-Gestagen-Kombinationen das Risiko signifikant um 29% [3]. Diese Ergebnisse waren zu erwarten und entsprachen den Befunden zahlreicher anderer Studien. Für viele überraschend war jedoch, dass die höchste Prävalenz des Endometriumkarzinoms bei den Frauen zu finden war, die zuletzt mit Tibolon behandelt worden waren. Das relative Risiko war insgesamt um 79% signifikant erhöht, wobei es während der Einnahme verdoppelt war und nach dem Absetzen zurückging. Die Erhöhung des Risikos wurde jedoch erst nach mindestens 3-jähriger Tibolonbehandlung beobachtet (Tabelle 2) [3]. Interessant ist die Beobachtung, dass das mit der Tibolon-Therapie verbundene Risiko bei schlanken Frauen am höchsten war. Bei adipösen Frauen (BMI > 30 kg/m2) hatte Tibolon keinen Einfluß mehr auf das bereits erhöhte Risiko (Tabelle 2) [3]. Auch in einer britischen Kohortenstudie wurde bei Frauen, die als erstes Substitutionspräparat Tibolon anwandten, ein um 83% höheres Endometriumkarzinomrisiko im Vergleich zu Frauen gefunden, welche mit einer sequentiellen Therapie mit Estrogen/Gestagen-Präparaten begannen [4]. Allerdings gibt es in beiden Studien keine Informationen zur Histologie der Karzinome.

Tibolon – eine gewebespezifisch wirkende Substanz?

Tibolon wurde bisher als „erste gewebespezifische postmenopausale Substitutionstherapie“ beworben, die in den verschiedenen Organen gezielt „die erwünschten hormonellen Wirkungen hervorruft: östrogene Wirkungen auf klimakterische Beschwerden, Herz-Kreislauf, Knochenstoffwechsel und Psyche sowie eine milde androgene auf die Libido. Der unerwünschte östrogene Einfluß auf das Brustgewebe und das Endometrium bleibt aus.“ Um diese „gewebeselektive Sonderstellung“ hervorzuheben, wurde Tibolon als erster Vertreter einer „neuen Substanzklasse“ dargestellt, den „Selective Tissue Estrogenic Activity Regulators (STEARs) [5]. In Wirklichkeit handelt es sich bei Tibolon um eine typische Prodrug, die nach der Einnahme im Intestinaltrakt und in der Leber rasch in verschiedene Metaboliten umgewandelt wird, welche in systemischer Weise verschiedene hormonale Aktivitäten entfalten. Diese wirken – wie alle Steroidhormone – entsprechend den genetisch determinierten Programmen in den Geweben in unterschiedlicher Weise. Tibolon ist ein Derivat des Norethynodrels und unterscheidet sich von diesem nur durch eine zusätzliche 7a-Methylgruppe, die bei allen relevanten Tibolon-Metaboliten erhalten bleibt. Norethynodrel war das Gestagen, das vor 45 Jahren in dem ersten zur Verfügung stehenden Ovulationshemmer enthalten war. Als Prodrug wird Norethynodrel rasch nach der Einnahme metabolisiert und als Norethisteron wirksam.

Die Aromatisierung von Tibolon

Unter allen bekannten Gestagenen hatte Norethynodrel die stärkste estrogene Aktivität [6], welche auf die Aromatisierung eines kleinen Teils der Dosis zurückzuführen ist. Für Norethisteron ist die Umwandlung von etwa 0,3% der eingenommenen Dosis in Ethinylestradiol bei postmenopausalen Frauen nachgewiesen worden [7,8]. Innerhalb von 2-3 Stunden nach der Einnahme von 10 mg Norethisteronacetat wurde im Serum postmenopausaler Frauen ein maximaler Ethinylestradiolspiegel von etwa 200 pg/ml gemessen [7] – ein Wert, der auch bei Anwendung von hoch dosierten Ovulationshemmern erreicht wird [7]. Ebenso wurde nachgewiesen, dass nach oraler Einnahme von 2,5 mg Tibolon während der ersten Leberpassage ein kleiner Anteil der Dosis in 7a-Methyl-ethinylestradiol ungewandelt wird, wobei innerhalb von 2 Stunden ein maximaler Serumspiegel von 125 pg/ml gemessen wurde [9]. Die Wirkungsstärke dieses Estrogens ist vergleichbar mit der von Ethinylestradiol [10]. Die Ergebnisse wurden vom Hersteller von Tibolon in Frage gestellt, da bei Erwachsenen die klassische Aromatase CYP-19 nicht exprimiert wird. Auch in vitro konnte mit CYP-19 zwar eine Aromatisierung von Androstendion und Testosteron, nicht aber von Norethisteron und Tibolon gezeigt werden [11]. Andererseits wurde mit Lebergewebe von gesunden Erwachsenen eine Transformation von 3H-Norethisteron zu 3H-Ethinylestradiol beobachtet [12]. Eine klinische Untersuchung über die Aromatisierung von Tibolon in postmenopausalen Frauen wurde vom Hersteller von Tibolon vor zwei Jahren durchgeführt, die Ergebnisse bisher jedoch nicht veröffentlicht. Die Widersprüche lassen sich dadurch erklären, dass die CYP19-Aromatase die endogenen Androgene in einem ersten Schritt an der 19-Methylgruppe angreift, während bei Tibolon und Norethisteron diese 19-Methylgruppe fehlt. Dementsprechend verläuft die Aromatisierung der synthetischen 19-Nortestosteron-Derivate vermutlich über Hydroxylierungsreaktionen im Ring A unter Beteiligung von CYP-abhängigen Monooxygenasen.

Das hormonale Wirkungsspektrum von Tibolon

Bei einem Vergleich der gestagenen und androgenen Aktivitäten der Metaboliten von Norethynodrel und Tibolon wird deutlich, dass die Einführung der 7a-Methylgruppe in das Norethynodrel-Molekül zu einer Verschiebung der Wirkungsstärke führt: das D4-Isomer des Tibolons (7a-Methyl-norethisteron) ist ein schwaches Gestagen, welches nur 13% der Wirkungsstärke des Norethisterons besitzt. Es weist aber eine weitaus stärkere androgene Wirksamkeit als Norethisteron auf, die mit der von Testosteron vergleichbar ist [13]. Das hormonale Spektrum der Tibolon-Metaboliten bietet eine Erklärung für das erhöhte Risiko des Endometriumkarzinoms unter einer längerfristigen Tibolon-Therapie: der starke proliferative Effekt des 7a-Methyl-ethinylestradiols auf das Endometrium wird offensichtlich bei einem kleinen Teil der behandelten Frauen nicht in ausreichender Weise durch die relativ schwache gestagene Wirkung des D4-Isomers antagonisiert. Da es große individuelle Unterschiede in der metabolischen Aktivität der Leber gibt, ist damit zu rechnen, dass es bei einer Minderheit der Patientinnens zu relativ hohen Serumspiegeln des 7a-Methyl-ethinylestradiols und vergleichsweise niedrigen Konzentrationen des D4-Isomers kommt.

Adipositas, Hormonsubstitution und das Risiko des Endometriumkarzinoms

Bemerkenswert ist weiterhin der Einfluss des Körpergewichts auf das Endometriumkarzinomrisiko. Bei Adipositas trat das Endometriumkarzinom viermal so häufig auf wie bei Frauen mit Normalgewicht, während eine Estrogentherapie das Risiko bei normalgewichtigen Frauen lediglich verdoppelte. Bei Frauen mit Normalgewicht erhöhte Tibolon das Risiko des Endometriumkarzinoms doppelt so stark wie Estrogene allein (Tabelle 4) [3]. Bei adipösen Frauen hatte die kontinuierlich-kombinierte Estrogen/Gestagen-Therapie einen deutlichen Schutzeffekt. Dagegen war das Risiko des Endometriumkarzinoms unter einer zyklischen Estrogen/Gestagen-Behandlung bei adipösen Frauen doppelt so hoch wie bei Frauen mit Normalgewicht. Offensichtlich ist bei adipösen Frauen der sequentielle Gestageneffekt nicht in allen Fällen ausreichend, um vor der Entwicklung eines Endometriumkarzinoms zu schützen. Wenn es zutrifft, dass bei postmenopausalen Frauen mit Adipositas das Endometriumkarzinomrisiko doppelt so hoch ist wie bei schlanken postmenopausalen Frauen unter einer reinen Estrogentherapie, dann müssten neben den im Fettgewebe gebildeten Estrogenen noch andere, mit dem Übergewicht verbundene Faktoren eine kausale Rolle spielen. Möglicherweise sind dabei – ähnlich wie beim Mammakarzinom – das metabolische Syndrom und die damit verbundene Insulinresistenz und Hyperinsulinämie kausal beteiligt [14]. Die bei adipösen postmenopausalen Frauen (BMI > 30 kg/m2) gemessenen mittleren Serumkonzentrationen des Estradiols von 15 pg/ml (55 pmol/l) und des Estrons von etwa 30 pg/ml (117 pmol/l) sind niedriger als die Estrogenspiegel unter einer Hormonsubstitution [15]. In einer Studie über den Zusammenhang zwischen Estrogenspiegel und Endometriumkarzinomrisiko bei postmenopausalen Frauen wurde festgestellt, dass das bei Adipositas erhöhte Risiko durch eine Adjustierung hinsichtlich der Hormonspiegel nicht verändert wurde. Daraus wurde geschlossen, dass andere mit der Adipositas verbundenen Wachstumsfaktoren, wie z.B. Insulin, an der Entstehung des Endometriumkarzinoms beteiligt sein könnten [16].


Literaturverzeichnis

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Prof. Dr. Herbert Kuhl Zentrum der Frauenheilkunde und Geburtshilfe J.W. Goethe Universität Frankfurt am Main Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt am Main e-mail: H.Kuhl@em.uni-frankfurt.de

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