Neue Einsichten in die Zellabtötungsvorgänge durch Killerzellen des Immunsystems

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Neue Einsichten in die Zellabtötungsvorgänge durch Killerzellen des Immunsystems

H. Renz Klinische Chemie Virchow-Klinikum der Humboldt-Universität, Berlin

Das Immunsystem besitzt spezialisierte Lymphozytensysteme, mit denen es Tumor-zellen oder virusinfizierte Zellen von normalen gesunden Zellpopulationen unterscheiden kann. Eine der wesentlichen Zellpopulationen, die im Abtöten von Tumorzellen oder virusinfizierten Zellen eine entscheidende Rolle spielen, sind die Natural Killer Zellen (NK). Eine entscheidende Voraussetzung für gesteuerte und gerichtete Abtötungsprozesse stellt die Fähigkeit der NK-Zellen dar, zwischen einer abzutötenden und einer normalen gesunden Zelle zu diskrimi-nieren. Für das Verständnis dieser molekularen Regulationsprozesse sind nun entscheidende Fortschritte erzielt worden, die insbesondere auf kürzlich publizierte Forschungsergebnisse der


Gruppe um Colonna zurückzuführen sind. Die Gruppe konnte Gene isolieren, deren Genprodukte auf der NK-Zelle als inhibitorische Rezeptoren fungieren.

Wie hat man sich die Funktion solcher inhibi-torischer Rezeptoren vorzustellen? Eine virus-infizierte Zelle signalisiert den Nachbarzellen und den Immunzellen, daß sie virusinfiziert ist. Hierzu werden in der Zelle synthetisierte Virus-proteine an MHC-Klasse-I-Antigene gebunden und auf die Oberfläche der Zelle transportiert. Dieser MHC-Klasse-I-Virus-Peptid-Komplex wartet darauf, daß er von einem T-Zell-Re-zeptor erkannt wird. Ein solcher T-Zell-Rezep-tor, der Peptide im Zusammenhang mit MHC-Klasse-I-Molekülen erkennen kann, befindet sich zum Beispiel auf CD8-positiven zyto-toxischen T-Zellen.

Die Arbeitsgruppe um Colonna hat nun Rezeptoren identifiziert, die auf der Oberfläche von NK-Zellen exprimiert werden und ebenfalls in der Lage sind, diese MHC-Klasse-I-Peptid-Konstellation zu erkennen. Wenn diese Rezeptoren MHC-Klasse-I-Peptide erkannt haben, transduzieren sie ein inhibitorisches Signal in die NK-Zelle, welches die NK-Zelle daran hindert, die Target-Zelle abzutöten.

Nicht nur die Charakterisierung dieser auch als NKAT (NK-assoziierte Transkripts) bezeichne-ten Proteine stellt einen Durchbruch in der Er-kenntnis der Funktionsweise von NK-Zellen dar, die Ergebnisse sind auch in anderer Hin-sicht faszinierend: So gibt es eine weitere kom-plett unverwandte Gruppe von Genen, die in der Maus charakterisiert worden sind und ganz ähnliche Funktionen in NK-Zellen von Mäusen ausüben. Diese Gene werden als Ly-49-Gene bezeichnet. Damit sind zwei voneinander kom-plett unabhängige Gengruppen in den doch so nah miteinander verwandten Spezies Maus und Mensch charakterisiert worden. Hieraus leiten sich eine Reihe von Fragen ab:

Zum einen erscheint es zunächst völlig unwahrscheinlich, daß die NKAT-Gene aus-schließlich im Menschen und nicht in der Maus vorkommen sollen. Umgekehrt wäre es außer-ordentlich überraschend, wenn die Ly-49-Gene nur in der Maus und nicht im Menschen zu finden wären: Zum anderen stellt sich die Frage, warum zur NK-Zell-Aktivität überhaupt verschiedene Genprodukte mit inhibitorischer Funktion notwendig sind, um den NK-ab-hängigen Killing-Prozeß zu kontrollieren und zu steuern.

Neben den NK-Zellen spielen auch zytotoxische T-Zellen eine wichtige Rolle in der Elimination von z.B. virusinfizierten Target-Zellen. Kürz-lich wurde darüber berichtet, daß diese zyto-toxischen T-Zellen dieselben NKAT-Proteine auf ihrer Oberfläche tragen, wie sie bei NK-Zellen beschrieben worden sind. Dies bedeutet, daß die zytotoxische T-Zelle nun zwei ver-schiedene Rezeptorsysteme auf ihrer Oberfläche trägt, die mit MHC-Klasse-I-Viruskomplexen interagieren können. Der T-Zell-Rezeptor erkennt das auf den MHC-Molekülen prä-sentierte Viruspeptid. Hat der T-Zell-Rezeptor eine optimale Affinität für das Peptid und das MHC-Molekül, so wird ein starkes Signal in die zytotoxische T-Zelle übermittelt, welches die zytotoxische Aktivität in Gang setzt. Man könnte nun postulieren, daß die inhibitorischen Rezeptoren zusammen mit dem T-Zell-Rezeptor um den MHC-Peptid-Komplex konkurrieren. Bildet sich eine höhere Affinität zwischen dem inhibitorischen Rezeptor und dem MHC-Peptid-Komplex aus als die Interaktion zwischen T-Zell-Rezeptor und MHC, so überwiegt das inhibitorische Signal und die Zelle wäre vor einem zytotoxischen Angriff geschützt. Dieses Kon-zept wird von der Arbeitsgruppe um Lanier vertreten und ist ebenfalls in SCIENCE publiziert worden.


Es ergeben sich hieraus neue Sichtweisen mit tiefgreifenden Konsequenzen für das Verständnis zytotoxischer Zellinteraktionen. Die nächsten Jahre lassen hier spannende Ergebnisse erwarten.

Korrespondenzadresse: Priv.-Doz. Dr. H. Renz Abt. für Klinische Chemie Virchow-Klinikum Humboldt-Universität Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

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