Neue Behandlungsstrategien für die Endotheldysfunktion

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Die koronare Herzkrankheit ist mit ca. 50% aller Todesfälle die häufigste Todesursache in der Schweiz. Gesunde Patienten, bei denen Risikofaktoren vorliegen, sind gefährdet eine KHK zu entwickeln. Allen Risikofaktoren ist gemeinsam, so T. Lüscher, Zürich, die Atherosklerose auszulösen oder zu verschlimmern. Wenn die Atherosklerose die Herzkranzgefäße befällt, führt dies zur koronaren Herzkrankheit mit unter Umständen fatalen Folgen für den Patienten. In der Regel führt den Patienten dann die Ischämie zum Arzt, sofern sie sich als Angina pectoris manifestiert. Doch die KHK verläuft, wie Lüscher betonte, nicht selten stumm und führt dann unerkannt zu Gewebeschäden des Herzmuskels.

Die gefürchteten Ereignisse schließlich stellen die Koronarthrombose und der Myocardinfarkt dar. Mit dem Myocardinfarkt verändert sich die Prognose der Patienten massiv, wie z.B. die SOLVD-Studie zeigte. Nach dem Erstinfarkt steigt die Zahl der koronaren Ereignisse um das sechs- bis achtfache. Arrhythmien, plötzlicher Herztod, Remodeling, Herzinsuffizienz usw. sind die Folgen.


Bei der Suche nach einer adäquaten medikamentösen Therapie müssen nach Auffassung von Lüscher verschiedene Aspekte berücksichtigt werden. So brauche ein Patient, der nur einen Risikofaktor hat, möglicherweise ein anderes Medikament als jemand, der bereits unter einer schweren Herzinsuffizienz leidet.


Die koronare Herzkrankheit ist charakterisiert durch die Einengung größerer epikardialer Gefäße. Die Tatsache, daß nur gewisse Gefäßgebiete wirklich krank werden, obwohl die Lipide überall hoch sind, gibt, so Lüscher, immer noch Rätsel auf. Während in Klinik und experimenteller Forschung in den letzten Jahren vor allem die Funktion der Gefäße und insbesondere des Endothels im Mittelpunkt des Interesses stand, wisse man heute, daß Struktur und Funktion miteinander interagieren und eben dies die Krankheit ausmache. Für das Verständnis der Pathogenese der Arteriosklerose ist dieser Zusammenhang wichtig (siehe Abb. 9)


Das gesunde Gefäß kann sich bei körperlicher Anstrengung dilatieren (flußabhängige Vasodilatation). Im Verlauf der Atherogenese kommt es zu Strukturveränderungen, die diese Fähigkeit beeinträchtigen. Genauso wichtig wie diese Strukturveränderungen, vielleicht noch wichtiger, sind funktionelle Veränderungen der Gefäßwand, die nicht nur zu einer abnormen Vasomotion, sondern auch zu Thrombogenese u.a. führen.


Das Endothel als regulierende und schützende Zellschicht zwischen Blut und Gefäßwand unterscheidet sich in atherosklerotischen Koronararterien für den Pathologen auf den ersten Blick von gesunden Gefäßen. Daß diese massiven strukturellen Veränderungen auch mit Funktionsstörungen einhergehen, liegt nahe.


Nicht nur wegen seiner strategischen anatomischen Position, sondern auch wegen seiner funktionellen Bedeutung stellt das Endothel ein Zielorgan für die verschiedensten Risikofaktoren dar. Dies erklärt, laut Lüscher, warum so verschiedene Faktoren wie Hypertonie, Cholesterin und Diabetes alle dieselbe Gefäßerkrankung hervorrufen.


Wie Lüscher ausführte, zeigt der Vergleich von strukturellen und funktionellen Veränderungen des Endothels nach einer lipidsenkenden Therapie interessante Aspekte.


So hemmt die Therapie mit einem Statin im Vergleich zu Placebo das Fortschreiten der atherosklerotischen Gefäßverengungen. Diese strukturellen Veränderungen, mittels quantitativer Koronarangiographie anhand der Minimal lumen diameter bestimmt, erstrecken sich über den Zeitraum von Jahren. Hierbei handelt es sich um sehr geringe Veränderungen, die sich im Bereich von 0,05 und 0,01 mm bewegen. Es ist deshalb schwierig, die frühen Veränderungen in der 4S-Studie und in der WOSCOP-Studie, die zwischen dem 6. und 12. Monat aufgetreten sind, nur mit strukturellen Veränderungen in Verbindung zu bringen. Betrachtet man die funktionellen Veränderungen, weisen die Patienten nach Gabe von Statinen schon nach 6 Monaten eine deutliche Verbesserung der Endothelfunktion auf. Darüber hinaus ergaben Studien mit der Positronenemissionstomographie, daß sich durch die Gabe von Statinen die Perfusion im Myocard verbessern läßt. Lüscher schließt daraus, daß die Funktionsveränderungen mindestens so deutlich ausgeprägt sind wie die Strukturveränderungen und früher auftreten als diese.


Bei der Behandlung der koronaren Herzkrankheit müssen, laut Lüscher, die akuten, vorwiegend mit Calciumantagonisten und Nitraten gesehenen dilatatorischen Effekte abgegrenzt werden von den möglichen Effekten der Medikamente, die diese Akutwirkung nicht haben, wie z.B. ACE-Hemmer und Statine. Es wird noch zu klären sein, ob möglicherweise die prolongierte medikamentöse Behandlung zu biologischen Veränderungen der Gefäßwand führt.


Die TREND-Studie untersuchte den Einfuß von Quinalapril, einem ACE-Hemmer, auf die Endothelfunktion. Sie zeigte, daß die Endothelfunktion, wie auch durch die Statine, zwar nicht normalisiert, so aber doch innerhalb von sechs Monaten deutlich verbessert werden konnte. Mit einem Therapieprinzip alleine sei innerhalb von sechs Monaten offenbar nicht viel zu erreichen. Damit stellt sich die Frage nach der Behandlungsdauer oder nach möglichen Kombinationstherapien.


Es ist bekannt, daß der Calciumantagonist Nifedipin eine Verbesserung der Endothelfunktion bewirkt. Lüscher und Mitarbeiter konnten bereits vor Jahren an den Koronararterien von hypertensiven Ratten zeigen, daß Nifedipin die endothelabhängige, acetylcholininduzierte Gefäßrelaxation deutlich verbessert. Gleichzeitig wurde demonstriert, daß die Calciumantagonisten wirksame Hemmer der Endothelinwirkung sind.


In der von Lüscher konzipierten placebokontrollierten ENCORE-Studie soll geprüft werden, welchen Einfluß die Behandlung mit Nifedipin, Cerivastatin bzw. die Kombination beider Substanzen bei Patienten mit KHK auf die Endothelfunktion und Arteriosklerose hat.


Die in zwei Phasen, ENCORE I und ENCORE II, aufgeteilte Studie wird im Herbst 1997 beginnen und etwa 34 Zentren in der ganzen Welt umfassen. Für ENCORE I werden Patienten randomisiert, die sich einer PTCA unterziehen. Nach der PTCA wird eine Ziel-Arterie mit Stenosen < 40% untersucht und an diesem Gefäß ein Acetylcholintest zum Zeitpunkt Null durchgeführt. Danach werden die Patienten auf Placebo, Nifedipin, Cerivastatin oder die Kombination von Nifedipin und Cerivastatin gesetzt. Nach sechs Monaten erfolgt der Kontrolltest. Darüber hinaus sollen Doppler-Flow-Messungen die Frage klären helfen, ob ein Calciumantagonist bzw. ein Statin alleine oder in Kombination die endotheliale Funktion von Koronararterien verbessern können.


In der Encore II-Studie werden je 200 Patienten über 2 Jahre daraufhin untersucht, ob ein Statin kombiniert mit Nifedipin dem Statin alleine überlegen ist. Während das Zielkriterium der ENCORE I-Studie die mittels Acetylcholintest bestimmte Endothelfunktion ist, werden in der ENCORE II-Studie auch strukturelle Veränderungen mittels intravasalem Ultraschall bestimmt.


Den kombinierten Einsatz von Cerivastatin und Nifedipin in der Studie begründet Lüscher mit den Ergebnissen der von Jukema publizierten REGRESS-Studie. Obwohl das Design der REGRESS-Studie nicht darauf ausgelegt war, die Kombination von Statinen und Calciumantagonisten zu testen, zeigt die retrospektive Analyse der Daten, daß Calciumantagonisten die antiatherogene Wirkung des Statins verbessern. Die ENCORE-Studie wird prospektiv und randomisiert den kombinierten Einsatz von Statin und Calciumantagonisten mit einer Placebomedikation vergleichen. Die gleichzeitige Therapie mit Lipidsenker und Calciumantagonist stellt möglicherweise einen vielversprechenden Ansatz zur Kontrolle der Atheroskleroseprogression dar.

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