Neue Aspekte in der Sekundärprävention

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Sekundärprävention unter Berücksichtigung der Heart Protection Studie

Eberhard von Hodenberg, Herzzentrum Lahr / Baden

Einleitung Die Ergebnisse epidemiologischer Studien weisen auf die Bedeutung verschiedener Risikofaktoren für die Entstehung arteriosklerotischer Gefäßerkrankungen hin. Das Vorliegen einer oder mehrerer Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus, Nikotinabusus, Hochdruck oder genetische Prädisposition führt zu einer erhöhten Inzidenz von Arteriosklerose, wobei das Zusammenkommen mehrerer Faktoren das Risiko potenziert. Der günstige Effekt einer gezielten Primärprävention unter Beeinflussung einzelner Risikofaktoren wurde in zahlreichen Primärpräventionsstudien nachgewiesen.

Patienten mit bereits bestehender Gefäßerkrankung haben eine bessere Prognose hinsichtlich weiterer klinischer Ereignisse, wenn ihre Risikofaktoren minimiert werden. In zahlreichen großen Sekundärpräventionsstudien wurde gezeigt, dass bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung durch eine gezielte Sekundärprävention nicht nur weniger kardiale Ereignisse auftreten, sondern auch ihr Leben verlängert wird. Neben Veränderungen des Lebensstils mit Nikotinkarenz, Anstreben eines Idealgewichts, cholesterinarmer Diät, Normalisierung des Blutzuckers und des Blutdrucks ist aber auch eine medikamentöse Sekundärprävention wichtig. So profitieren Gefäßpatienten von Acetylsalicylsäure, Postinfarktpatienten von Beta-Blockern bei eingeschränkter linksventrikulären Pumpfunktion von einer zusätzlichen ACE-Hemmer Behandlung. Die kürzlich veröffentliche HOPE-Studie zeigte, dass auch Hochrisikopatienten mit Anzeichen von Gefäßerkrankungen oder Diabetes mellitus ohne nennenswerte linksventrikuläre Dysfunktion von ACE-Hemmern profitieren. In dieser Studie wurde eine Reduktion für Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall unter ACE-Hemmern im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Cholesterinsenkung als Sekundärprävention – Meilenstein 4 S Studie Die Bedeutung der medikamentösen Cholesterinsenkung für die Sekundärprävention wurde in Studien mit großen Patientenkollektiven eindrucksvoll nachgewiesen. So wurde gezeigt, dass eine Cholesterinsenkung bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zu einer geringeren Progression der Koronarsklerose wie auch zu einer Reduktion kardialer Ereignisse wie Koronarmortalität und schließlich auch zu einer reduzierten Gesamtmortalität führt. Die Scandinavian-Simvastatin-Survival-Study (4 S-Studie) war die erste große Untersuchung, die die Wirksamkeit einer Sekundärprävention mit einem Statin (Simvastatin) bewiesen hat (1). Diese Studie untersuchte an 4444 Patienten mit koronarer Herzerkrankung die Auswirkung einer langfristigen Cholesterinsenkung mit Simvastatin auf Mortalität und Morbidität. Die Untersuchung war doppelblind, randomisiert und placebokontrolliert, wobei die Patienten im Mittel über 5,4 Jahre mit einem Minimum von 3 Jahren verfolgt wurden. Es handelte sich um Patienten im Alter von 35 bis 69 Jahren mit Angina pectoris oder Vorgeschichte eines Myokardinfarktes und Serum-Cholesterin-Konzentrationen von 5,5 bis 8 mmol/l nach 8-wöchiger Diät. Die Patienten erhielten inital 20 mg Simvastatin oder Placebo, nach 6 und 8 Wochen war eine Dosisanpassung auf 40 mg möglich, um Zielwerte von 3,0 bis 5,2 mmol/l Gesamtcholesterin zu erreichen. Natürlich erhielten die Patienten auch eine diätetische Anleitung 8 Wochen vor dem Randomisierungsverfahren. Nach einem follow up von im Mittel 5,4 Jahren veränderten sich unter der Simvastatintherapie die Lipidwerte wie folgt: Gesamtcholesterin – 25 %, LDL-Cholesterin – 35 % und HDL-Cholesterin + 8%. Dies führte zu einer 30 %igen Risikoverminderung der Gesamtmortalität (P = 0,0003). Schon eine 2-jährige Behandlung mit Simvastatin führte zu einer Öffnung der Schere beider Behandlungsarme.

Die eindrucksvolle Risikoreduktion von 30 % war hauptsächlich auf einen Rückgang des Risikos für einen Koronarherztod um 42 % zurückzuführen. Nach 5,4 Jahren kam es in der Placebogruppe zu 189 koronaren Todesfällen, währenddessen in der Simvastatingruppe nur 111 koronare Todesfälle auftraten (P = 0,0001). Subgruppenanalysen konnten nachweisen, dass Diabetiker besonders profitierten, ebenso war die Risikoreduktion bei Männern und Frauen, sowie auch bei älteren vergleichbar.

Die großen Interventionsstudien mit Pravastatin (LIPID-Studie, CARE-Studie (2,3)) zeigten ebenfalls eine deutliche Risikoreduktion, bei diesen Studien waren die Ausgangscholesterinwerte niedriger, trotzdem profitierten die Patienten von der Statintherapie. Insgesamt wurden in der 4 S-, LIPID- und CARE-Studie 17.617 Patienten untersucht, so dass die Beweislage für eine sinnvolle Sekundärprävention durch diese klinischen Endpunktstudien für Simvastatin und Pravastatin eindeutig ist. Klinische Endpunktstudien mit Atorvastatin sind derzeit noch nicht abgeschlossen.


Neue Erkenntnisse aus der Heart-Protection-Study (HPS) Erfahrungen aus dem klinischen Alltag zeigen, dass ein Großteil der Koronarpatienten keine erhöhten Cholesterinwerte hat, folglich trafen die Ergebnisse der bisherigen Sekundärpräventionsstudien nicht für alle Koronarpatienten zu. Vielmehr wurden in diesen Studien nach eng definierten Einschlusskriterien die Behandlungsgruppen ausgewählt. In der kürzlich abgeschlossenen Heart-Protection-Study, dem bisher größten klinischen Statin-Studienprojekt, wurde untersucht, ob auch Hochrisikopatienten (unter ihnen auch Frauen und Ältere) mit koronarer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, früherem Schlaganfall oder Diabetes mellitus und Hochdruck mit niedrigem Ausgangs-LDL-Wert, die eigentlich vom Hausarzt nicht für eine Therapie mit Lipidsenkern vorgesehen waren, von der Therapie mit 40 mg/Tag Simvastatin in Bezug auf Gesamtmortalität, vaskuläre Mortalität oder vaskuläre Ereignisse profitieren (4). In dieser Studie wurde auch geprüft, ob bei diesen Patienten eine Kombination antioxidativ wirksamer Vitamine präventiv wirksam ist. Insgesamt wurden in der HPS-Studie 20536 Patienten mit einem Hochrisikoprofil nach einem doppelblinden, randomisierten Schema über 5 Jahre untersucht. Alleine 33 % des Studienkolektivs hatte einen LDL-Cholesterin-Ausgangswert unter 116 mg/dl. Im Vergleich zu Placebo verringerte Simvastatin die Gesamtrate tödlicher und nicht tödlicher vaskulärer Ereignisse signifikant um 24 %, die Schlaganfallinsidenz wurde um 27 % gesenkt, die vaskulär bedingte Mortalität konnte durch Simvastatin signifikant um 17 % und die Gesamtmortalität um 12 % gesenkt werden (5). Von dieser Risikoreduktion profitierten alle Subgruppen (Frauen, Diabetiker, ältere sowie Patienten mit normalen oder niedrigen Cholesterinwerten) in gleichem Maße. Die Langzeittherapie mit Vitaminen hatte keinen Einfluss auf Morbidität und Mortalität. Die HPS-Studie zeigt uns, dass Hochrisikopatienten hinsichtlich späterer vaskulärer Ereignisse von einer Therapie mit 40 mg/Tag Simvastatin unabhängig von ihrem Ausgangscholesterinwert profitieren. Auch Patienten mit niedrigen Cholesterinwerten (LDL < 100 mg/dl) zeigen eine deutliche Risikoreduktion. Es ist erwähnenswert, dass es unter 40 mg/Tag Simvastatin über 6 Jahre in diesem großen Studienkollektiv zu keinen erhöhten Nebenwirkungen kam.


Richtwerte für die Lipidtherapie – neue Debatte über Cholesterinzielwerte? In den letzten 10 Jahren haben unterschiedliche Konsensusempfehlungen in den USA und Europa immer wieder neue Richtwerte für die Lipidtherapie empfohlen (6). Für die Sekundärprävention gelten inzwischen strenge Cholesterinrichtwerte, wobei ein Gesamtcholesterin unter 180 mg/dl und ein LDL-Cholesterinwert unter 100 mg/dl angestrebt werden sollen. Eine Diät ist hierfür sicherlich nicht ausreichend, so dass bei Koronarpatienten oft eine cholesterinsenkende Medikation zusätzlich erforderlich ist. Die Ergebnisse der Heart-Protection-Studie zeigen, dass zur Entscheidung, ob eine Statintherapie indiziert ist, unbedingt ein genaues Risikoprofil der Patienten erstellt werden sollte. Der Cholesterinausgangswert ist bei Hochrisikopatienten kein sicheres Behandlungskriterium. So wird die Debatte über Cholesterinzielwerte möglicherweise wieder neu geführt werden. Bislang wuren Sekundärpräventionsstudien bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung durchgeführt. Jetzt zeigt die HPS-Studie, dass sich Morbidität und Mortalität durch eine Statintherapie mit Simvastatin auch bei einem wesentlich breiteren Spektrum von Hochrisikopatienten verringern lassen. Fest steht bislang allerdings, dass von den behandelten Patienten nur rund etwa die Hälfte die derzeit geltenden Cholesterinzielwerte erreicht.

Blick in die Zukunft: Neuartiger Cholesterinsenker Ezetimibe Ezetimibe ist ein Cholesterinsenker mit neuartigem Wirkmechanismus. Die Substanz hemmt die Cholesterinaufnahme im Darm, vermutlich durch Inhibition des Transporter-Proteins Permease. Rund 300 mg Cholesterin gelangen durch die Nahrung, rund 900 mg Cholesterin durch die Galle in den Darm. Der Fettgehalt der Nahrung beeinflusst die Cholesterin-senkende Wirkung von Ezetimibe deshalb nicht. Eine Monotherapie mit 10 mg/d Ezetimibe führt zu einer Reduktion des LDL-Cholesterins um 18% und der Triglyceride um 4% sowie zu einem Anstieg des HDL-Cholesterins um 1%. Die Verträglichkeit von Ezetimibe bei den bislang behandelten über 5000 Patienten ist ausgezeichnet. Es wurden nicht mehr Nebenwirkungen als unter Placebo beobachtet. Lediglich in Kombination mit Statinen kam es vermehrt zu leichten Transaminasen-Erhöhungen (2% vs. 1%).

Additive Wirkung in Kombination mit Statinen Von besonderer klinischer Relevanz ist die Kombination von Ezetimibe mit Statinen, die eine additive Wirkung im Hinblick auf die Cholesterinsenkung zeigt. In einer klinischen Studie führte die zusätzliche Gabe von 10 mg/d Ezetimibe bei Patienten, die bereits ein Statin einnehmen, zu einer weiteren Senkung des LDL-Cholesterins um 25%, zu einer weiteren Senkung der Triglyceride um 25% und einem Anstieg des HDL-Cholesterins um rund 3%. Die additive Wirkung von Ezetimibe ist allerdings dosisabhängig und scheint bei den verschiedenen Statinen unterschiedlich ausgeprägt zu sein. In einer Untersuchung in der Simvastatin allein, Ezetimibe allein sowie die Kombination direkt verglichen wurden, kam es unter Simvastatin-Monotherapie in verschiedenen Dosierungen zu einer LDL-Senkung um insgesamt 36%, einer Triglycerid-Senkung um 17% sowie einem HDL-Anstieg um 7%. Die Kombination von Simvastatin plus Ezetimibe führte zu einer LDL-Reduktion um 50%, einer Trigylcerid-Senkung um 24% und einem HDL-Anstieg um 9%. 10 mg/d Simvastatin plus 10 mg/d Ezetimibe waren dabei genauso wirksam wie 80 mg/d Simvstatin allein. In einer weiteren Untersuchung, in der Ezetimibe und Atorvastatin in verschiedenen Dosierungen kombiniert wurden, kam es unter Atorvastatin insgesamt zu einer Reduktion des LDL-Cholesterins um 42% und der Triglyceride um 21% sowie zu einem HDL-Anstieg um 4%. Die Kombination Atorvastatin plus 10 mg/d Ezetimibe senkte das LDL-Cholesterin im 54%, die Triglyceride um 29% und erhöhte das HDL-Cholesterin um 7%. 10 mg/d Atorvastatin plus 10 mg/d Ezetimibe waren dabei erneut genauso wirksam wie die höchste Atorvastatin-Dosis von 80 mg/d. Weitere Untersuchungen zur Kombination mit anderen Statinen laufen. Die Zulassung für Ezetimibe in den USA ist bereits beantragt. Das neue Medikament wird voraussichtlich noch in diesem Jahr zur Verfügung stehen.

Nutzen der Kombination Die Kombination von Ezetimibe und Statinen ist aus zwei Gründen klinisch interessant. Zum einen führt die Verdoppelung der Statin-Dosis bekanntermaßen nicht zu einer Verdoppelung der Wirkung. Die Dosis-Wirkungskurve wird bei Statinen mit zunehmender Dosierung immer flacher. Zum anderen steigt die Nebenwirkungsrate mit der Statin-Dosis. Die Kombination von Ezetimibe mit einem Statin könnte deshalb einer Statin-Hochdosis-Therapie vorzuziehen sein.


Es bleibt weiterhin ungeklärt, ob die Verminderung des kardiovaskulären Risikos mit dem Ausmaß der erzielten LDL-Senkung korreliert. Zur Beantwortung dieses Problems werden derzeit große Studien durchgeführt, die in den nächsten Jahren abgeschlossen werden.

Literatur 1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 344: 1383-1389, 1994

2.Sacks FM, Pasternak RC, C.M. G, Rosner B, Stone PH: Effect on coronary atherosclerosis of decrease in plasma cholesterol concentrations in normocholesterolaemic patients. The Lancet 344: 1182-1186, 1994

3.The Longterm Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group: Prevention of Cardiovascular Events and Death with Pravastatin in Patients with Coronary Heart Disease and a Broad Range of Initial Cholesterol Levels. N Engl J Med 339: 1349-1357, 1998 4.Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering therapy and of antioxidant vitamin supplementation in a wide range of patients at increased risk of coronary heart disease death: early safety and efficacy experience. Eur Heart J 20: 725-741 1999 5.Heart Protection Study Collaborative Group: Results from the Heart Protection Study. Scientific Sessions, American Heart Association 2001 6.Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive Summary of the Second Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 285: 2486-2509, 2001

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