Molekulare Mechanismen der koronaren Herzerkrankung

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Molekulare Mechanismen der koronaren Herzerkrankung

W. Siffert

Koronare Herzerkrankung (KHK) und Myokardinfarkt (MI) sind ein multikausaler Krankheitskomplex. An den molekulare Mechanismen ihrer Pathogenese sind eine Vielzahl von Umweltfaktoren und Parameter der persönlichen Lebensführung aber auch genetische Faktoren beteiligt.

Insbesondere die genetischen Grundlagen der KHK wurden in den letzten Jahren eingehend untersucht. Eine Vielzahl von Polymorphismen in unterschiedlichen sogenannten "Kandida-tengenen" konnten in der Tat mit einem erhöhten Risiko für KHK und MI assoziiert werden. Allerdings sind die molekularen Grundlagen dieser Assoziationen weitgehend unklar. Demzufolge sind auch die therapeutischen Konsequenzen in der klinischen Praxis gering.

Somit stellt das Screening weiterer Kandidatengene und insbesondere die Suche nach den molekularen Grundlagen der genetischen Assoziationen nach wie vor eine große Herausforderung dar.

Die Abschnitte des Genoms, die für heterotrimere G-Proteine kodieren, sind beispielsweise als Kandidatenengene anzusehen. Heterotrimere G-Proteine sind ubiquitäre Mediatoren der Signalübertragung. Als solche sind sie an einer Vielzahl von inter und intrazellulären Signaltransduktionswegen beteiligt. Im Zusammenhang mit KHK und MI sind hier unter anderem molekulare Mechanismen der Thrombozytenaggregation, der Chemotaxis und der koronaren Vasomotion zu nennen. Somit ist es vorstellbar, daß Veränderungen der Signalübertragung heterotrimerer G-Proteine an der Pathogenese der KHK und des MI kausal beteiligt sind Ein kürzlich beschriebener Polymorphismus (C825T) im Gen der b3-Untereinheit heterotrimerer G-Proteine (GNB3) (1) ist assoziiert mit alternativem Spleißen der mRNA, verstärkter G-Protein-abhängiger Signaltransduktion und essentieller Hypertonie (1,2). In einer von uns durchgeführten Assoziationsstudie an über 1000 Individuen zeigte sich, auch bei bereits vorliegender Koronarer Herzerkrankung, ein bis zu zweifach erhöhtes Risiko für hetero- und homozygote Träger des 825T-Allels in GNB3 einen Myokardinfarkt zu erleiden (3) Die weitere Untersuchung der molekularen Mechanismen zeigte, daß Träger des 825T-Allels eine verstärkte chemotaktische Antwort von Zellen des Immunsystems (4), eine gesteigerte Thrombozytenaggregation (unveröffentlichte Daten) sowie eine erhöhte a-adrenerge koronare Vasoreaktivität (5) aufweisen.

Aus den genannten Daten ergibt sich ein interessantes Modell, in welchem genetische Veränderungen in ubiquitären Signaltransduktionsprozessen in ihrer Summe zu einer Erhöhung des Infarktrisikos beitragen können. Eine weitere Untersuchung und ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen kann somit neue therapeutische Interventionsmöglichkeiten in der Infarktherapie- und prophylaxe eröffnen.

1. Siffert W, Rüsskopf D, Siffert CT, Busch S, Moritz A, Erbel R, Sharma AM, Ritz E, Wichmann H.-E., Jakobs KH, Horsthemke B. Association of a human G protein ßi sub-unit variant witli hypertensioii. Nat Genet 1998; 18: 45-48, 2. Schunkert H, Hense HW, Döring A, Riegger GAJ, and Siffert W. Association between a polymorphism in the G protein beta3 subtinit gene with lower renin and elevated diastolic blood pressure. Hypertension in press, 1998. 3. Naber C, Bickeböller H, Müller, N, Erbel R, Siffert W. Genetic variability, of G protein reactivity as risk factor for coronary artery disease and myocardial infarction J Mol Med 1998, 76. B28 (Abstract) 4. Virchow S, Ansorge N, Rübben H, Siffert G, Siffert W. Enhanced fMLP-stimulated chemotaxis in human neutrophils from individuals carrying the G protein ß3 subunit 825T-allele. FEBS in press, 1998. 5. Naber C, Baumgart D, Eibel R, Heusch G, Siffert W, Genetic determination of the response to alpha2-adrenergic stimulation in human coronary arteries. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1998 (Abstract).

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