Kommentar zur EMIAT und CAMIAT-Studie

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Kommentar Emiat- und Camiat-Studie

W. Jung und B. Lüderitz, Medizinische Universitätsklinik und Poliklinik Bonn

Auf dem pharmakologischen Sektor haben die Ergebnisse der CAST I und -II Studie (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) die Grenzen der antiarrhythmischen Therapie mit Klasse-I-Substanzen aufgezeigt,. Während man vor 1989 von der VES-Hypothese ausging, die besagt, daß die Suppression ventrikulärer Extrasystolen (VES) bei Postin-farktpatienten zu einer Verbesserung der Prognose führt, kann man sich jetzt zusätzlich auf die Resultate neuer Studien stützen. Trotz signifikanter Reduktion von ventrikulären Ektopien wurde in den CAST-Studien eine Zunahme der Gesamtmortalität unter Flecainid und Encainid von 3,0 auf 7,7% (p<0,001) und unter Moricizin von 5,4 auf 7,2% (nicht signifikant) beobachtet1,2. Diese Übersterblichkeit bei Koronarkranken nach Myokardinfarkt ist auf arrhyth-mogene und negativ inotrope Effekte der Substanzen zurückzuführen. Aus den Studienergebnissen kann für die antiarrhythmische Behandlung im allgemeinen abgeleitet werden, daß vor einer Therapieeinleitung das Verhältnis von Arrhythmiesuppression zu uner-wünschten Effekten - arrhythmogene und negativ inotrope Wirkungen - für die jeweilige Arrhythmie und Patientengruppe zu beurteilen ist. Ausschlag-gebend für unerwünschte Wirkungen sind hierbei die kardiale Grundkrankheit, die Funktion des linken Ventrikels sowie der Malignitätsgrad der Arrhythmie selbst. Diesen Untersuchungen zufolge kann eine prophylaktische antiarrhythmische Therapie mit Klasse-I-Substanzen bei Koronarkranken nach Myo-kardinfarkt nicht länger empfohlen werden.

Vor diesem Hintergrund hat sich das Interesse auf die Behandlung mit den Klasse-III-Antiarrhythmika wie Amiodaron und Sotalol gerichtet. Nach den enttäuschenden Ergebnissen der CAST-Studien mußte auch die SWORD (Survival With Oral d-Sotalol) -Studie wegen einer Übersterblichkeit im Verum-Arm vorzeitig beendet werden. Bei der SWORD-Studie handelt es sich um eine prospektive, randomisierte Untersuchung, in der 6400 Post-infarktpatienten mit reduzierter Pumpfunktion entweder mit dem Klasse-III-Antiarrhythmikum d-Sotalol oder mit Placebo behandelt werden sollten. Die Studie wurde nach Einschluß von 3121 Patienten vorzeitig beendet, da in der Verumgruppe (d-Sotalol) mit 5% Todesfällen gegenüber der Plazebogruppe mit 31% Todesfällen eine signifikant höhere Sterblichkeit zu verzeichnen war. Als Ursache für die erhöhte Sterblichkeit wurde das Auftreten von polymorphen ventrikulären Tachykardien bis hin zu Torsade de Pointes-Tachykardien angeführt3.

Vielversprechende Resultate im Sinne einer Verbesserung der Prognose von Postinfarktpatienten, die mit dem Klasse-III-Antiarrhythmikum Amio-daron behandelt wurden, konnten in kleineren Studien, wie z.B. der BASIS- (Basel Antiarrhythmic Study of Infarct Survival) und der PAT (Polish Amiodarone Trial)-Studie, belegt werden,. Obwohl die beiden Amiodaron-Studien einen positiven Effekt angedeutet hatten, waren sie für eine klare Beweis-führung zu klein. In zwei großen multizentrischen Studien, der EMIAT(European Myocardial Infarct Amiodarone Trial)- und der CAMIAT-(Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial)-Studie, wurde daher der Frage nachgegangen, inwieweit asymptomatische Patienten mit erhöhtem Risiko für den plötzlichen Herztod nach Herzinfarkt von einer prophylaktischen Amiodarontherapie profi-tieren können,. Amiodaron unterscheidet sich von anderen Antiarrhythmika durch sein mehrdimen-sionales Wirkprinzip. Der Effekt beruht sowohl auf einer Repolarisationsverlängerung über die Blockade von Kaliumkanälen als auch auf dem hemmenden Einfluß an Natrium- und Kalziumkanälen sowie an Betarezeptoren. Amiodaron wirkt darüber hinaus auch antianginös und vasodilatierend mit nur schwach ausgeprägter negativer Inotropie.

In EMIAT und CAMIAT wurden insgesamt 2700 Postinfarktpatienten doppelblind randomisiert. Die beiden Multizenterstudien unterschieden sich wesentlich hinsichtlich des Einschlußkriteriums und der Festlegung des primären Endpunktes. Ab dem 5. bis 21. (EMIAT) bzw. 45. Tag (CAMIAT) nach Myokardinfarkt wurde entweder Amiodaron (im Mittel 200 mg pro Tag) oder Placebo über zwei Jahre verabreicht. Die wichtigsten Einschlußkriterien waren für EMIAT eine verminderte linksventrikuläre Aus-wurffraktion (£ 40%) und für CAMIAT der Nachweis häufiger ventrikulärer Extrasystolen (>10 pro Stunde) oder Salven im Holter-Monitoring. Primärer End-punkt bei EMIAT war die Gesamtmortalität, sekun-däre Endpunkte waren die kardiale Mortalität, der arrhythmiebedingte Tod sowie ein kombinierter Endpunkt, zusammengesetzt aus arrhythmiebeding-tem Tod und Kammerflimmern mit anschließender Reanimation. Im Gegensatz zur EMIAT-Studie war der primäre Endpunkt in CAMIAT der kombinierte Endpunkt aus arrhythmiebedingtem Tod und Kam-merflimmern mit Reanimation. Als sekundäre End-punkte waren die kardiale Mortalität und die Gesamtmortalität definiert. Das Studienprotokoll sah primär eine On-Treatment-Analyse vor, also nur die Auswertung von Patienten, die über zwei Jahre kontinuierlich ihre Studienmedikation eingenommen hatten.

Fazit

In beiden prospektiven Postinfarktstudien, EMIAT und CAMIAT, konnte Amiodaron die Rate des arrhythmiebedingten Todes bzw. die Fälle von Kammerflimmern mit Reanimation signifikant senken. Das auf den ersten Blick enttäuschende Ergebnis bei den nichtarrhythmiebedingten Todes-fällen läßt sich möglicherweise mit der Imbalance der klinischen Basischarakteristika bei EMIAT erklären. Die kardiovaskulären Voraussetzungen waren bei den mit Amiodaron behandelten Patienten ungünstiger als in der Kontrollgruppe. Sie hatten häufiger bereits einen Myokardinfarkt überlebt, die Auswurffraktion war schlechter und die Herzinsuffizienz war stärker ausgeprägt. Bei CAMIAT war die ursprüngliche Studienhypothese, daß durch die kontinuierliche Behandlung (On-Treatment) mit Amiodaron nur arrhythmiebedingte Todesfälle verhindert werden können, nicht aber die kardiale oder die Gesamtmortalität. Obwohl die kardiale und die Gesamtmortalität nur tendenziell in beiden Studien reduziert wurden, muß dieses Ergebnis vor dem Hintergrund gesehen werden, daß in der Ver-gangenheit für kein Antiarrhythmikum eine Ver-besserung der Prognose gezeigt werden konnte. Die Resultate von EMIAT und CAMIAT haben zum ersten Mal gezeigt, daß Amiodaron - im Gegensatz zu den Ergebnissen von CAST I und II mit den Klasse-I-Antiarrhythmika und von SWORD mit d-Sotalol - auch bei Patienten mit struktureller Herz-krankheit und reduzierter Pumpfunktion bzw. nicht-anhaltenden Kammertachykardien verordnet werden kann. In beiden Studien ist kein Fall von Torsade de Pointes oder ein anderer proarrhythmischer Effekt aufgetreten. Die Gesamtrate der extrakardialen Ne-benwirkungen war mit 26% gegenüber 12% in der Plazebogruppe für das Antiarrhythmikum Amiodaron vertretbar. Die Gründe für den vorzeitigen Studienabbruch in den beiden Studien waren in den allermeisten Fällen Veränderungen der Laborpara-meter für Schilddrüse bzw. Leber. Die Hypothese, daß möglicherweise die Ursachen der Herzrhyth-musstörungen einfach zu komplex sind, um nur mit einer einzigen pharmakologischen Substanz einen kompletten Erfolg zu erzielen, wird durch eine retro-spektive Subgruppenanalyse von EMIAT und CAMIAT unterstützt. Diese statistische Auswertung zeigte, daß sowohl die Häufigkeit der arrhyth-miebedingten Todesfälle als auch die Gesamt-mortalität in der Gruppe der Patienten, die mit einer Kombination von Amiodaron und Betablockern behandelt wurden, deutlich reduziert war gegenüber der Behandlung mit den jeweiligen Monosubstanzen.

Korrespondenzadresse:

Priv.-Doz. Dr. W. Jung Medizinische Universitätsklinik und Poliklinik Sigmund-Freud-Str. 25

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