Kommentar zur ELITE-Studie

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Kommentar zur ELITE-Studie

R. Düsing, Medizinische Universitäts-Poliklinik, Bonn

ACE-Hemmer stehen derzeit in den Empfehlungen zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz an erster Stelle. Grundlage dieser herausragenden Position ist die Tatsache, daß diese Wirkstoffe neben günstigen hämodynamischen Effekten und symptomatischer Wirkung auch die desolate Prognose dieses Krankheitsbildes verbessern. Eine Vielzahl von prospektiven Interventionsstudien hat einen günstigen Effekt der ACE-Hemmer auf die Morbidität und Letalität von Patienten mit Herzinsuffizienz unabhängig von Genese und Schweregrad des Krankheitsbildes dokumentiert.

Eine erste langfristige (48 Wochen) Vergleichsstudie eines ACE-Hemmstoffes (Captopril) mit einem Angiotensin II (A II)-Rezeptor-Antagonisten (Losartan) bei insgesamt 722 Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA Stadium II-IV) und einer Auswurffraktion <40% steht mit der ELITE-Studie zur Verfügung. Wichtigstes Ergebnis dieser Studie ist die Tatsache, daß die Letalität in diesem Patientenkollektiv unter Captopril 8,5% betrug und in der losartanbehandelten Patientengruppe im Vergleich dazu mit 3,7% signifikant um 57% (p<0.001) abgesenkt war. Diese Daten entsprechen in etwa dem Ergebnis einer kurzfristigen placebokontrollierten Studie an Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz (EXERCISE), die über einen Behandlungszeitraum von 12 Wochen ebenfalls eine deutliche Prognoseverbesserung unter Behandlung mit Losartan im Vergleich zu Placebo von 5,3% auf 1,4% ergeben hatte. Ein weiterer Unterschied war die deutlich bessere Verträglichkeit von Losartan im Vergleich zu Captopril 1.

Der formale Kritikpunkt an dieser Studie bezieht sich auf die Tatsache, daß die ELITE-Studie als primären Endpunkt die Häufigkeit einer Nierenfunktionseinschränkung unter den beiden Behandlungsoptionen vergleichen wollte. Ähnlich war in der genannten kurzfristigen Untersuchung (EXERCISE) die körperliche Belastbarkeit als primärer Endpunkt festgelegt. Angesichts der Größenordnung der beobachteten Veränderungen in der ELITE-Studie darf dies den Blick für die klinische Bedeutung der genannten Ergebnisse jedoch nicht verstellen. Eine primär auf die Prognose ausgerichtete Studie hätte nicht anders randomisiert werden können, und der Endpunkt Tod ist so präzise zu erheben, daß an der Wertigkeit der dargestellten Daten mit einem rein formalen Argument nicht gerüttelt werden kann. Schließlich sei daran erinnert, daß andere Therapieoptionen, z.B. der ß-Rezeptorenblocker Carvedilol, mit Daten aus Studien vergleichbarer Qualität, wie sie für Losartan in der ELITE-Studie vorliegen, zur Behandlung der Herzinsuffizienz zugelassen wurde. Trotzdem ist es natürlich notwendig, die in der ELITE-Studie dargelegten Daten in einer primär auf prognostische Parameter ausgerichteten Studie zu bestätigen. Dies wird in der ELITE II-Studie geschehen, in der etwa 400 Ereignisse (geschätzt etwa 2500 Patienten) untersucht werden und die mit der Randomisierung bereits begonnen hat. In dieser größeren Studie werden dann auch die offenen Fragen geklärt werden können, z.B. ob Frauen, die in der ELITE-Studie unterrepräsentiert waren, wirklich ein unterschiedliches Verhalten aufweisen.

Auf der Basis der vorliegenden Daten ist eine Diskussion um die möglichen Mechanismen einer günstigeren Prognose von symptomatischen Patienten mit Herzinsuffizienz unter Losartan im Vergleich zu Captopril im Gange. Die Analyse der Todesursachen legt nahe, daß die Prognoseverbesserung unter Losartan im wesentlichen durch eine Verringerung des plötzlichen Herztodes (in der ELITE-Studie definiert als Tod innerhalb einer Stunde nach Symptombeginn) bedingt ist. Dabei subsumiert diese Todesursache insbesondere ischämische Ereignisse, die sich entweder als massive Infarkte oder als ischämiegetriggerte maligne Arrhythmien manifestieren. Es stellt sich daher die Frage nach der möglichen Rolle des Renin-Angiotensin-Systems und der pharmakologischen Manipulation des Systems mit entweder ACE-Hemmern oder AII-Rezeptor-Antagonisten für thromboembolische koronare Ereignisse sowie die Elektro(patho)physiologie des Herzens.

In diesem Zusammenhang ist bedeutsam, daß sowohl Angiotensin II als auch Bradykinin die Sympathikuswirkung verstärken können. ACE-Hemmer unterbinden die kardiale AII-Bildung inkomplett, da Chymasen und andere Enzyme ebenfalls AII generieren können. Andererseits werden unter ACE-Hemmung die Gewebekonzentrationen von Kininen gesteigert. Im Gegensatz dazu vermag die AII-Rezeptor-Blockade die Wirkung von AII auf den Sympathikus - unabhängig von dessen Syntheseweg - auszuschalten, ohne Kinine zu aktivieren. Ein möglicher Mechanismus der günstigeren Wirkung von Losartan gegenüber Captopril könnte in diesem Mechanismus begründet sein. Andere diskutierte Mechanismen sind die effektivere Suppression von Aldosteron unter Losartan, Effekte anderer Peptide aus der Angiotensin-Familie (z.B. Angiotensin 1-7) und Effekte, die über andere AII-Rezeptoren vermittelt werden.

Neben der interessanten Diskussion um die möglichen Mechanismen des günstigeren prognostischen Effektes von Losartan im Vergleich zu Captopril sind die klinischen Implikationen der ELITE-Studie von großer Bedeutung für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz. Hier stellt die ELITE-Studie viele neue Fragen, die durch zukünftige Studien, u.a. ELITE II, beantwortet werden müssen. Werden AII-Rezeptor-Antagonisten die ACE-Hemmer bei symptomatischen Patienten von der Stufe 1 der Herzinsuffizienzbehandlung verdrängen? Sind AII-Rezeptor-Antagonisten auch bei asymptomatischen Patienten im Stadium I und bei schwerkranken Patienten im Stadium IV günstiger als ACE-Hemmer? Läßt sich durch Kombination von ACE-Hemmung und AII-Rezeptor-Antagonismus eine weitere Prognoseverbesserung erreichen?

Korrespondenzadresse:

Prof. Dr. med. R. Düsing Medizinische Universitäts-Poliklinik Wilhelmstr. 35-37 53111 Bonn

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