Kommentar: TNF-Rezeptor-Aktivierung und Apoptose - ein neues Glied der Signalkette als direkte Verbindung?

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Kommentar: TNF-Rezeptor-Aktivierung und Apoptose - ein neues Glied der Signalkette als direkte Verbindung?

M. Peter, Schwerpunkt Tumorimmunologie, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg


Die Apoptoseforschung hat in den letzten Jahren ein enormes Interesse erfahren. Das Verständnis des Phänomens "programmierter Zelltod" wurde wesentlich verbessert durch die Entdeckung spezifischer Rezeptoren, die auf der Oberfläche nahezu aller Körperzellen gefunden werden und die die Apoptose auslösen können. Alle diese Todesrezeptoren gehören zur Tumornekrosefaktor-Rezeptorfamilie. Zu den Mitgliedern dieser Familie, die Apoptose auslösen können, gehören die beiden TNF-Rezeptoren p55 (TNF-R1) und p75 (TNF-RII), CD95 (Apo-1/FAS), CD30, CD40 und der kürzlich identifizierte Rezeptor DR3. Es zeigt sich immer deutlicher, daß die Mitglieder dieser Todesrezeptorfamilie bei einer Vielzahl von Krankheiten, die uns heute beschäftigen, fehlreguliert werden. Eine besondere Stellung nimmt hierbei CD95 ein. Ein "Zuviel" an CD95-induzierter Apoptose findet man bei AIDS und anderen degenerativen Erkrankungen, ein "Zuwenig" an Apoptose etwa bei Krebserkrankungen. Häufig findet diese Dysregulation der Apoptose auf der intrazellulären Ebene der Signalmoleküle statt. Ein Ziel der verschiedenen Forschungsprojekte war deshalb die Identifizierung spezifischer Todessignalmoleküle, um auf dieser Ebene steuernd eingreifen zu können.

Seit einiger Zeit weiß man, daß Apoptose in fast allen Fällen die Aktivierung spezifischer Cystein-Proteasen der ICE-Klasse involviert. Unsere Arbeit in Zusammenarbeit mit V. Dixit et al. und die Arbeit von D. Wallach et al. hat nun die Verbindung der Todesrezeptoren CD95 und TNF-R1 zu diesen Proteasen geschaffen. Eine spezialisierte ICE Protease, FLICE, koppelt an diese Rezeptoren über spezifische Adaptoren. Dieses System von Todessignalmolekülen ist wahrscheinlich allein für die zytotoxische Aktivität der Todesrezeptoren verantwortlich, und es ist anzunehmen, daß auch andere Todesrezeptoren dieses System verwenden. Jetzt werden Bemühungen unternommen, spezifische Substanzen zu entwickeln, die Komponenten des Todessignalweges binden, und so die Apoptose entweder spezifisch inhibieren oder fördern.


Korrespondenzadresse: Dr. rer. nat. M. Peter Schwerpunkt Tumorimmunologie Deutsches Krebsforschungszentrum Im Neuenheimer Feld 280 69120 Heidelberg

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