Kommentar: Spinale Muskelatrophien - Möglichkeiten der molekulargenetischen Diagnostik

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Spinale Muskelatrophien - Möglichkeiten der molekulargenetischen Diagnostik

K. Zerres Institut für Humangenetik, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universtität Bonn


Mit der Kartierung des Gens für die proxi-malen spinalen Muskelatrophien 1990 durch zwei unabhängige Arbeitsgruppen war die Voraussetzung für die Suche nach dem SMA-Gen selbst gelegt. Die im Internationalen SMA-Consortium zusammengeschlossenen Arbeits-gruppen aus den USA, Kanada, Frankreich, England, Holland, Italien und unserer Gruppe haben in den folgenden Jahren eine Vielzahl von Arbeiten zur physikalischen und genetischen Kartierung veröffentlicht und Ergebnisse auf den mehrfach jährlich stattfindenden Arbeits-treffen ausgetauscht. Es gelang die Region von ursprünglich 10 cM auf zuletzt 750 kB einzuengen. Die weitergehende Analyse ge-staltete sich dann jedoch schwieriger als gedacht. Ein wesentlicher Grund hierfür ist die Duplikation eines Chromosomenabschnittes in der Region. Die Analyse von Genen der Region wurde durch doppeltes bzw. mehrfaches Vorhandensein dieser Gene oder von Teil-sequenzen entscheidend erschwert.

Ein erster Meilenstein auf dem Weg zur entscheidenden Feinkartierung der SMA-Region war der Nachweis großer Deletionen (Stück-verluste) bei einem kleinen Anteil (ca. 15%) von Patienten mit einer schweren Verlaufsform (Typ Werdnig-Hoffmann) für einen der paarig vorliegenden Chromosomenabschnitte. In der Folge haben dann beinahe gleichzeitig drei Arbeitsgruppen Gene der Region beschrieben. Derzeit ist jedoch die genaue Struktur des ver-antwortlichen Gens bzw. der beteiligten Gene nicht bekannt.

Die größte Bedeutung für die klinische Dia-gnostik hat das von der französischen Arbeits-gruppe beschriebene SMN (survival motor neuron) Gen.


Die nachfolgenden Befunde stellen die Basis für die praktische Anwendung der Analyse der betreffenden Gene in der klinischen Diagnostik dar:

1. Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Größe des deletierten Bereiches und der Schwere der Krankheit. Im Einzelfall läßt sich jedoch von der Anzahl der deletierten Gene nicht auf die Schwere des Krankheitsbildes schließen. Während sich heterozygote, größere Deletionen (Stückverlust nur eines der paarig vorhandenen Chromosomenabschnitte) nur bei ca. 15% der schweren Ausprägungsform nachweisen lassen, ist das NAIP-Gen in ca. 60% in homozygoter Form (d.h. auf beiden Chromosomen) deletiert, während die homo-zygote Deletion der telomerischen Kopie des SMN-Gens in mehr als 95% nachgewiesen werden kann. Der Anteil der Patienten mit Deletion ist bei den schweren Formen höher, bei den milderen etwas geringer. 2. Wenn das NAJP-Gen deletiert war, war fast immer auch die telomerische Kopie des SMN-Gens deletiert, so daß für die klinische Dia-gnostik die Analyse des SMN-Gens ausreichend ist.

3. Eine homozygote Deletion der telomerischen Kopie des SMN-Gens findet sich in der Nor-malbevölkerung praktisch nie.

4. In einzelnen Geschwisterschaften mit be-troffenen Personen, die die Deletion aufweisen, gibt es nicht betroffene Geschwister, die ebenfalls die SMN-Deletion aufweisen. Derartige Beobachtungen finden sich vor allem bei milderen SMA-Formen.

Die Bedeutung der molekulargenetischen Diagnostik für die klinische Praxis läßt sich hieraus unmittelbar ableiten:

1. Bei klinischem Verdacht sichert der Nachweis der SMN-Deletion die Diagnose einer pro-ximalen 5q-SMA. Eine weitergehende invasive Diagnostik ist in diesen Fällen dann nicht mehr notwendig.

2. Der Nachweis der SMN-Deletion bei einem Betroffenen ist im allgemeinen die Voraus-setzung für die Anwendung der vorgeburt-lichen Diagnostik. Zur weiterführenden Ab-sicherung erfolgt derzeit zusätzlich die indirekte Genotypanalyse zum Vergleich der verant-wortlichen Chromosomenabschnitte. Bei fehlen-der SMN-Deletion kann derzeit keine Pränatal-diagnostik erfolgen.

3. In Fällen, in denen von einem verstorbenen Kind keinerlei DNA mehr zugänglich ist (Blut, Muskelbiopsie, mikroskopische Präparate, Guthriespot), kann bei zweifelsfreier klinischer Diagnostik die Pränataldiagnostik auf der Basis des Nachweises der SMN-Deletion erfolgen. Der fehlende Nachweis der SMN-Deletion schließt in diesen Fällen eine SMA nicht vollständig aus, senkt jedoch ein mögliches Erkrankungsrisiko deutlich.

4. Die Identifizierung von mischerbigen An-lageträgern (Heterozygotie) kann derzeit nur in Familien mit einem betroffenen Kind erfolgen, da sich die SMN- und NAIP-Deletionen nur im homozygoten Zustand nachweisen lassen. Heterozygotie kann in der Normalbevölkerung derzeit noch nicht nachgewiesen werden.

5. Obwohl der molekulargenetische Nachweis der SMN-Deletion für die praktische Diagnostik proximaler spinaler Muskelatrophien bereits jetzt von großer Bedeutung ist, wird erst die vollständige Aufklärung der SMA-Region und Identifikation des SMA-Gens oder der be-teiligten Gene weiterführende Klarheit auch für die Diagnostik der SMA liefern.

Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Klaus Zerres Institut für Humangenetik (Direktor: Prof. Dr. P. Propping) Universität Bonn Wilhelmstr. 31 53111 Bonn

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