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GABA-Transporter und GABA-Rezeptoren

J. Bauer, Universitätsklinik für Epileptologie, Bonn

Die GABAerge Beeinflussung der Entstehung und Ausbreitung epileptischer Anfallsaktivität ist zum Parademodell für die Entwicklung neuer Antiepileptika geworden. Die synaptische Vermehrung des endogen gebildeten GABA erfolgt durch die Unterbindung des GABA-Abbaus in den Axonen oder Gliazellen durch die irreversible Hemmung der GABA-Transaminase. Dieser Wirkmechanismus liegt der Substanz Vigabatrin zugrunde. Tiagabin benutzt den Effekt der Nipecoticsäure, die eine Wiederaufnahme des synaptischen GABA in die Axone verhindert. Die Wirkung dieser Mittel auf andere Ansatzstellen antikonvulsiver Effekte ist bislang nur unzureichend untersucht.

In der klinischen Anwendung von Vigabatrin fällt auf, daß der antikonvulsiven Wirkung bei 50% der Inititalresponder eine Toleranzentwicklung folgt, die sich in den ersten 6-12 Monaten der Behandlung einstellt. Darüber hinaus hat sich gezeigt, daß die Behandlung mit Vigabatrin zur Provokation von Anfällen (meist einfach partieller Symptomatik) führen kann. Daraus ergeben sich klinisch Hinweise, daß die globale zerebrale Erhöhung von GABA eine unterschiedliche Wirkung auf epileptische Anfälle hat: Offensichtlich kann eine GABA-Vermehrung in verschiedenen Hirnarealen eine inhibitorische oder exzitatorische Wirkung entfalten. Klinischen Beobachtungen zufolge ist die antikonvulsive Wirkung von Vigabatrin bei fokalen Anfällen temporalen Ursprungs am deutlichsten ausgeprägt, bei extratemporal generierten Anfällen eher geringer bzw. mit einer möglichen Anfallsvermehrung verbunden. Die Untersuchungsergebnisse von During et al. 1995 bestätigen diese klinische Beobachtung insofern, als die Autoren Hinweise auf eine verminderte Glutamat-induzierte GABA-Freisetzung bei Temporallappen-Epilepsie fanden. Da die GABA-Rezeptoren erhalten bleiben, wäre die verminderte GABA-Freisetzung eine plausible Hypothese der Epileptogenese temporaler Anfälle. Es würde auch verständlich machen, weshalb eine medikamentöse GABA-Erhöhung zu einer Supprimierung temporaler Anfälle führt. Die kontroverse Argumentation von Meldrum 1995, der in der reduzierten GABA-Transporter-Aktivität einen kompensatorischen antikonvulsiven Effekt sieht, zeigt, daß experimentelle Einzelbefunde die Komplexität pathophysiologischer Zusammenhänge nur begrenzt beschreiben können.

Für die Entwicklung neuer Antiepileptika sind die Erkenntnisse der Grundlagenforschung von großer Relevanz. Immer mehr wird deutlich, daß man versuchen sollte, Antikonvulsiva zu entwickeln, die den funktionellen Gegebenheiten der verschiedenen epileptogenen Hirnareale entsprechen. Dies ist aber zur Zeit eher eine Forderung als eine Realität. Ansatzpunkt auch konventioneller Antikonvulsiva wie Benzodiazepine und Phenobarbital ist (zumindest für einen Teil ihrer Wirkung) die Interaktion mit dem GABA-A-Rezeptor. Aktivierungen des GABA-B-Rezeptors können hingegen tierexperimentell zu einer Vermehrung der Anfälle führen und finden in der klinischen Epileptologie keine Anwendung. Von klinischer Relevanz ist die jüngste Erkenntnis, daß es im tierexperimentellen fokalen Status epilepticus zu einem Verlust von GABA-A-Rezeptoren kommt, so daß der Einsatz der Benzodiazepine und des Phenobarbital, die maßgebliche Antiepileptika in der Statusbehandlung sind, eine schlechtere Ausgangslage findet. Trotz dieser elementaren Bedeutung der GABA-A-Rezeptoren in der Supprimierung epileptischer Aktivität weisen die Ergebnisse von Staley et al. 1995 darauf hin, daß unter Umständen eine GABA-A-vermittelte Epileptogenese dadurch in Gang kommt, daß unter verstärkter synaptischer GABA-Freisetzung eine Steigerung der (exzitatorischen) NMDA-Leitfähigkeit erfolgen kann.

Die referierten Befunde lassen sich derzeit noch nicht zwanglos in ein globales System der Epileptogenese einfügen, weisen jedoch auf die Notwendigkeit hin, dem antikonvulsiven Ansatz der globalen GABA-Erhöhung bezüglich möglicher prokonvulsiver Effekte kritisch gegenüberzustehen.


Korrespondenzadresse:

Priv.-Doz. Dr. J. Bauer Universitätsklinik für Epileptologie Sigmund-Freud-Str. 25 53105 Bonn

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