Kommentar: Die Rolle von Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren bei der Krebsentstehung

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Kommentar: Die Rolle von Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren bei der Krebsentstehung

H. Esche, Institut für Molekularbiologie, Essen


Die Identifizierung und Charakterisierung von Proteinen, die an der Regulation des Zellzyklus und damit der Proliferation ursächlich beteiligt sind, wie Cycline, Cyclin-abhängige Kinasen (CDKs) sowie Kinasen und Phosphatasen, die die CDKs wiederum regulieren, haben in den letzten Jahren erste Einblicke in den molekularen Mechanismus der Regulation des Zellzyklus erlaubt. Eine weitere Familie von Proteinfaktoren, die an der Zellzyklus-Regulation beteiligt sind, wurde erst kürzlich identifiziert: Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitoren (CDIs, p21WAFI/Cip1/Sdi1/Pic1, p20CAP, p27Kip1, p28Ick, p16INK4A/CDKN2/MTS1, p15INK4B/MTS2, p18), die an spezifischen Stellen des Zellzyklus (G1 zu S, G2 zu M) die Aktivität vor allem von CDKs negativ regulieren können; sie haben damit eine Schlüsselfunktion bei der Regulation und Kontrolle des Zellzyklus und der Proliferation von Zellen. In vielen transformierten Zellen und Tumoren ist ihre Funktion aufgrund von Mutationen verändert, was dafür spricht, daß zumindest einige von ihnen Tumorsuppressor-Funktionen exprimieren. Zwei der Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren, p21WAF1/Cip1/Sdi1//Pic1 und p16INK4A/CDKN2/MTS1, sollen hier kurz besprochen werden.

p21WAF1/Cip1/Sdi1/Pic1, dessen Expression durch das Wildtyp- jedoch nicht durch Mutanten-Proteine des p53 Tumorsuppressor-Gens, aber auch p53-unabhängig als Antwort auf Wachstumsfaktor-Stimuli oder Differenzierungsinduktoren positiv reguliert werden kann, ist ein potenter Inhibitor der Aktivität aller bisher getesteten Cyclin/CDK-Komplexe. Seine Expression wird nach g-Bestrahlung von Zellen durch p53 induziert und inhibiert die Aktivität des Cyclin E/CDK2-Kinase-Komplexes. Dies führt zu einer vorübergehenden Arretierung der bestrahlten Zellen in der G1-Phase, was der Zelle ermöglicht, die an der DNA gesetzten Schäden zu reparieren. Ist die Anzahl der DNA-Schäden zu groß, geht die Zelle in die Apoptose (programmierter Zelltod). p21 kann die DNA-Replikation aber auch durch Interaktion mit dem "Proliferating Cell Nuclear Antigen" (PCNA) und die Hemmung der PCNA-induzierten Aktivierung der DNA-Polymerase d inhibieren.

Die derzeitige Hypothese ist, daß Funktionen von p21, als Antwort z.B. auf DNA-Schädigungen, den Eintritt der Zellen in die S-Phase durch Inhibierung der Aktivität von CDKs verhindern und/oder durch die Interaktion mit PCNA.

p16INK4A/CDKN2/MTS1 scheint als Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor die Zellproliferation in Abhängigkeit von Funktionen des Tumorsuppressor-Gens Rb zu reprimieren. Beobachtungen, daß in Zellinien, die kein funktionelles pRb exprimieren, große Mengen von p16 gefunden werden und daß in transienten Expressionsassays das Rb-Protein die Expression eines Reportergens (Luciferase, CAT) vom p16-Promotor partiell reprimieren kann, stehen in Einklang mit Befunden, daß die Aktivität von Cyclin D/CDK-Komplexen abnimmt, nachdem das Rb-Protein durch Phosphorylierung inaktiviert wurde. Alle bisherigen Daten lassen vermuten, daß aktivierte Cyclin D/CDK4- oder CDK6-Komplexe pRB phosphorylieren und damit inaktivieren. Durch die Inaktivierung von pRb wird die pRb-abhängige Repression der p16-Expression weitgehend aufgehoben. Dies führt zu einer erhöhten Synthese von p16-Protein und zu einer Inaktivierung der CDK4- und CDK6-Kinasen zum richtigen Zeitpunkt im Zellzyklus.

Welche Rolle könnten nun Veränderungen der Expression oder Mutationen in den Genen der beiden oben genannten Cyclin-abhängigen Kinase-Inhibitoren bei der Tumorentstehung spielen?

Die Tatsache, daß in Tumorzellen bisher keine Mutationen im p21-Gen gefunden wurden, spricht dafür, daß die Regulation seiner Expression durch p53 eine wichtige Rolle zu spielen scheint. Wird p21 aufgrund von p53-Mutationen nicht mehr ausreichend exprimiert, kann die Zelle nach mutagenen Ereignissen den Zellzyklus vorübergehend nicht mehr in der G1-Phase arretieren. Als Folge können Mutationen vor ihrer Etablierung durch die DNA-Replikation nicht mehr repariert werden. Dadurch häufen sich Mutationen, z.B. in regulatorisch wichtigen Genen (Proto-Onkogene, Tumorsuppressor-Gene) und ihren regulatorischen Regionen, und können früher oder später zur (malignen) Transformation der Zellen führen.

Im Fall von p16 ist auffällig, daß Alterationen (z.B. Deletionen) in beiden Allelen des p16-Gens mit großer Häufigkeit in Tumoren unterschiedlichster Herkunft gefunden werden, eine Beobachtung, die typisch für Tumorsuppressor-Gene ist. Über die Zusammenhänge zwischen den p16-Genalterationen und der Tumorentstehung ist noch so gut wie nichts bekannt.


Korrespondenzadresse: Prof. Dr. H. Esche Institut für Molekularbiologie (Tumorforschung) Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 D-45131 Essen

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