Kardioprotektion bei Hochrisikopatienten

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Kardioprotektion bei Hochrisikopatienten: Synergismus zwischen CSE-Hemmern und ACE-Hemmern ?

Markus Haass, Heidelberg


Kardioprotektion umfaßt neben zahlreichen endogenen Adaptations- und Kompensationsmechanismen therapeutische Strategien, die durch Verminderung oder Verhinderung einer myokardialen Schädigung zum Erhalt der Herzfunktion beitragen (1). Im engeren Sinne bedeutet Kardioprotektion, den Verlust an kontraktilem Gewebe durch Myokardnekrosen zu verhindern, d.h. Myokardinfarkte zu vermeiden.

Identifikation von Hochrisikopatienten Die Effizienz einer Kardioprotektion durch eine medikamentöse Therapie hängt von der Inzidenz an Ereignissen (i.e. Myokardinfarkten) in der behandelten Patientengruppe ab. Die höchste Inzidenz findet sich naturgemäß bei Patienten mit bereits einem (oder mehreren) stattgehabten Myokardinfarkten. Aber auch Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung ohne bislang stattgehabten Myokardinfarkt und Patienten mit einer extrakardialen Manifestation arteriosklerotischer Gefäßveränderungen, d.h. mit einer peripheren arteriellen Verschlußkrankheit (pAVK) oder mit ischämischen cerebrovaskulären Ereignissen auf dem Boden arteriosklerotischer Veränderungen der extra- und intrakraniellen hirnversorgenden Gefäße, sowie Patienten mit einem manifesten Diabetes mellitus weisen ein gegenüber Gefäßgesunden deutlich erhöhtes Infarktrisiko auf (Tabelle).

Pathogenese des Myokardinfarkts Wesentlich für die Entstehung eines akuten Koronarsyndroms im allgemeinen und eines Myokardinfarkts im speziellen ist der Übergang eines stabilen in einen instablien Plaque. Hierbei spielen, wie wir heute wissen, entzündliche Prozesse in der Gefäßwand eine entscheidende Rolle (2). Kardioprotektion durch Vermeidung von Myokardinfarkten bedeutet somit nicht nur Verhinderung der Entstehung und Progression einer Koronarsklerose, sondern insbesondere auch Verhinderung einer Plaquedestabilisierung.


ACE-Hemmer Die Substanzklasse der ACE-Hemmer ist eng mit dem Begriff Kardioprotektion verknüpft. ACE-Hemmer verhindern durch kardiale und extrakardiale Angriffspunkte die Entwicklung einer prognostisch ungünstigen linksventrikulären Dilatation bei Patienten nach einem transmuralen Myokardinfarkt. ACE-Hemmer gelten heute als tragende Säule der medikamentösen Therapie von Patienten mit einer linksventrikulären Funktionseinschränkung. Ob ACE-Hemmer auch die Infarktrate senken, war lange Zeit umstritten. In der an 9.297 Hochrisikopatienten durchgeführten HOPE-Studie (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) konnte jedoch gezeigt werden, dass ACE-Hemmer (im konkreten Fall 10 mg Ramipril/Tag) die Infarktrate signifikant um 20 Prozent senken und dies unabhängig von der blutdrucksenkenden Wirkung dieser Substanzklasse (3). Wesentlich hierfür dürfte eine direkte Wirkung auf das Gefäßsystem sein (= Vasoprotektion). Vornehmlich lokal gebildetes Angiotensin II trägt nach heutigen Erkenntnissen durch Aktivierung von Entzündungsmediatoren und Wachstumsfaktoren, Stimulation der Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen, vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen und Stimulation gerinnungsfördernder Prozesse zu der Schädigung der Gefäßwand und die hieraus resultierenden klinischen Konsequenzen (i.e. akutes Koronarsyndrom) bei. Durch Hemmung der lokalen Wirkung von Angiotensin II wirken ACE-Hemmer (und auch AT1-Rezeptorantagonisten) somit antientzündlich, antiproliferativ und antithrombotisch. Durch Stimulation der NADH-/NADPH-Oxidase fördert Angiotensin II jedoch auch die Bildung freier Sauerstoffradikale, die ihrerseits zur Bildung oxidierten LDL-Cholesterins (oxLDL) beitragen, welchem eine zentrale pathophysiologische Bedeutung für die Progression arteriosklerotischer Gefäßveränderungen zugeschrieben wird (2). Durch Verminderung bzw. Verhinderung der Bildung freier Sauerstoffradikale sind ACE-Hemmer somit indirekt mit dem Lipidstoffwechsel verknüpft, wobei hier ein additiver und möglicherweise sogar synergistischer Effekt mit CSE-Hemmern vorstellbar ist.

Patienten mit einem erhöhten Risiko für koronare Ereignisse (Tab. 1) sollten daher heute, soweit keine eindeutigen Kontraindikationen (z.B. beidseitige Nierenarterienstenose) vorliegen, dauerhaft mit einem ACE-Hemmer behandelt werden. Ob sich die Ergebnisse der HOPE-Studie auch auf andere ACE-Hemmer und auf niedrigere ACE-Hemmer-Dosen übertragen lassen, ist bislang nicht geklärt. Ebenso ist bislang noch nicht durch kontrollierte Studien geklärt, ob AT1-Rezeptorantagonisten ACE-Hemmern bezüglich der Senkung der Inzidenz von Myokardinfarkten ebenbürdig oder gegebenenfalls sogar überlegen sind.

CSE-Hemmer Bei Patienten mit stattgehabtem Myokardinfarkt und erhöhten Serumlipidspiegeln lässt sich die Infarktrate durch CSE-Hemmer (= Statine) im Sinne einer Sekundärprävention signifikant um 34% verringern, wie u.a. in der mit Simvastatin durchgeführten 4S-Studie (Scandinavian Simvastatin Survival Study) eindrucksvoll gezeigt werden konnte (4). Auch hinsichtlich einer Primärprävention lässt sich nach der WOSCOP-Studie bei Patienten mit erhöhten Serumlipidspiegeln die Rate an vaskulären Ereignissen durch eine CSE-Hemmer signifikant senken (5). Bezüglich der reinen Primärprävention liegt jedoch eine relativ ungünstige Kosten-Nutzen-Relation vor, die eine flächendeckende Behandlung aller Patienten mit einer Hyperlipidämie mit einem CSE-Hemmer aus gesundheitsökonomischen Gründen nicht realisieren läßt. Somit ist für den klinischen Alltag die Identifikation von Hochrisikopatienten erforderlich. Dies war der Ansatz der HPS-Studie (Heart Protection Study), der größten bislang mit einem CSE-Hemmer (im konkreten Fall 40 mg Simvastatin/Tag) prospektiv durchgeführten kontrollierten Studie, in die 20.536 Hochrisikopatienten (vgl. Tabelle plus Patienten mit behandeltem arteriellen Hypertonus) eingeschlossen wurden (6). Wesentliche Unterschiede zu anderen CSE-Hemmer-Studien waren zudem der quantitative Einschluß von Patienten mit einem LDL-Cholesterin < 130 mg/dl (> 50%), von Patienten mit einem Alter > 70 Jahre (28%) und von Frauen (24%). Durch den CSE-Hemmer wurde die Mortalität um 12% vermindert, was im wesentlichen auf eine Senkung der vaskulär bedingten Letalität um 17% zurückzuführen war. Noch beeindruckender war die unter dem CSE-Hemmer zu beobachtende Reduktion der Anzahl an vaskulär bedingten Ereignissen (Myokardinfarkt, Schlaganfall und Revaskularisation) um 24%. Der protektive Effekt des CSE-Hemmers war nicht nur unabhängig von Alter und Geschlecht, sondern, das sei besonders hervorgehoben, auch von der Höhe des LDL-Cholesterins zu Studienbeginn. Für den protektiven Effekt der CSE-Hemmer werden neben der LDL-Senkung auch sogenannte pleiotrope (cholesterinunabhängige) Prozesse verantwortlich gemacht, wobei sich eine strikte Trennung als schwierig erweist. CSE-Hemmer vermindern die Progression arteriosklerotischer Gefäßlumeneinengungen und führen gelegentlich auch zu einer geringfügigen Reduktion derselben, wobei diese Effekte eher moderat sind (7). Klinisch bedeutsamer für die durch CSE-Hemmer vermittelte Kardioprotektion scheint ihre plaquestabilisierende Wirkung zu sein. Hierfür spricht auch, dass in der HPS-Studie bereits nach einem Jahr eine verminderte Inzidenz an vaskulären Ereignissen unter der CSE-Hemmer-Therapie beobachtet werden konnte. In der CARE-Studie konnte gezeigt werden, das die Plasmakonzentration des C-reaktiven Proteins (CRP; mittels hochsensitivem Assay bestimmt) unter der Therapie mit einem CSE-Hemmer abnahm, ein klinischer Beleg für die antiinflammatorischen Eigenschaften der CSE-Hemmer (8). Aufgrund dieser antiinflammatorischen Eigenschaften haben CSE-Hemmer einen günstigen Einfluß auf plaquedestabiliserende entzündliche Vorgänge in der Gefäßwand. CSE-Hemmer verbessern auch die bei der Arteriosklerose gestörte Endothelfunktion und vermindern so die Zelladhäsion (z.B. von Monozyten und Makrophagen). CSE-Hemmer reduzieren zudem direkt bzw. indirekt die Thrombogenität von Koronarplaques. CSE-Hemmer weisen somit bezüglich ihrer vasoprotektiven Eigenschaften viele Parallelitäten zu ACE-Hemmern auf, unterscheiden sich aber im allgemeinen von diesen durch die zugrundeliegenden Wirkmechanismen (2). Synergismus zwischen CSE-Hemmern und ACE-Hemmern Sowohl in der HOPE-Studie als auch in der HPS-Studie wurde nur jeweils ein geringer Prozentsatz der Patienten sowohl mit einem ACE-Hemmer als auch mit einem CSE-Hemmer (HOPE-Studie: < 29%*; HPS-Studie: 20%) behandelt. Aufgrund der unterschiedlichen intravaskulären Angriffspunkte von ACE-Hemmern und CSE-Hemmern ist jedoch ein additiver und u.a. bezüglich der Beeinflussung der Bildung von oxLDL auch ein synergistischer Effekt zu vermuten.

Fazit Aufgrund ihrer vasoprotektiven Eigenschaften senken sowohl ACE-Hemmer als auch CSE-Hemmer die Inzidenz von Myokardinfarkten und wirken somit kardioprotektiv. Hochrisikopatienten sollten daher heute unabhängig vom Blutdruck mit einem ACE-Hemmer und unabhängig vom LDL-Cholesterin mit einem CSE-Hemmer behandelt werden.

Literatur:


1., Kübler W, Haass M (1996) Cardioprotection: definition, classification and fundamental principles. Heart 75: 330-333 2., Libby P (2001) Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation 104: 365-372. 2., The Heart Outcome Prevention Evaluation Study Investigators (2000) Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 342: 145-153 3., Scandinavian Simvastatin Survival Study Group (1994) Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 344: 1383-1389 4., Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. (1995) Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 333: 1301-1307 6., MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group (1999) MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering therapy and of antioxidant vitamin supplementation in a wide range of patients at increased risk of coronary heart disease death: early safety and efficacy experience. Eur Heart J 20: 725-741 7., MAAS Investigators (1994) Effect of simvastatin on coronary atheroma: the multicentre anti-atheroma study (MAAS). Lancet 344: 633-638 8., Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA, et al. (1999) Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein: the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation 100: 230-235

  • 28,6% aller Patienten erhielt eine cholesterinsenkende Medikation, wobei keine weitere Aufgliederung in die einzelnen Substanzklassen vorgenommen wurde (2).


Prof. Dr. Markus Haass Innere Medizin III Medizinische Universitätsklinik Heidelberg Bergheimer Str. 58 69115 Heidelberg markus_haass@med.uni-heidelberg.de

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