Kalziumantagonisten und endotheliale Dysfunktion

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Kalziumantagonisten und endotheliale Dysfunktion

T. J. Rabelink

Die vasodilatative Funktion der Endo-thelzellen ist von äußerster Wichtigkeit für die physiologische Funktion der Gefäßwand . Endothelzellen setzen Stickstoffoxid (NO) frei, das zu einer Relaxation glatter Muskelzellen führt . Unter physiologischen Bedingungen wird NO kontinuierlich freigesetzt und stellt so die Durchgängigkeit der Gefäße sicher . In den Endothelzellen wird NO aus der Aminosäure L-Arginin durch die Stickstoffoxid-Synthase (NOS) herge-stellt . Die Isoform des Enzyms, die normalerweise in Endothelzellen vor-kommt, ist von Kalzium abhängig und kontinuierlich aktiv, damit die ständige Freisetzung von NO gewährleistet ist. Störungen in der endothelialen Zell-funktion verringern die NO-Freisetzung und dadurch auch die Vasodilatation , . Neben NO setzen Endothelzellen auch Prostaglandine mit vasodilatativer Wir-kung frei wie Prostazyklin. Prostazyklin führt zu einer Vasodilatation und unterdrückt die Aggregation von Thrombozyten . Es ist möglich, daß das Endothel zusätzliche vasodilatative Sub-stanzen sezerniert, die noch nicht identifiziert wurden.

Geschädigte oder übermäßig aktivierte Endothelzellen können auch vaso-konstriktive Faktoren freisetzen, von denen das kürzlich entdeckte Endo-thelin-1 (ET-1) der bekannteste ist , . Neben seiner starken vasokonstriktiven Wirkung verstärkt ET-1 auch den konstriktiven Effekt anderer vasoaktiver Agonisten . Thromboxan ist ein anderer Vasokonstriktor, der durch geschädigte Endothelzellen abgegeben werden kann . Endothelzellen schütten auch Faktoren aus, die die Differen-zierung und das Wachstum glatter Ge-fäßmuskelzellen beeinflussen können . Die Differenzierung und nachfolgende Proliferation der glatten Gefäßmus-kelzellen sind wichtige Frühmecha-nismen in der Pathogenese der Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Verschiedene Faktoren können diesen Prozeß beein-flussen. Scherkräfte und andere mecha-nische Beanspruchungen von Gefäß-wand und glatten Gefäßmuskelzellen führen zu frühen Wachstumsreaktions-signalen in diesen Zellen. Sind die glatten Gefäßmuskelzellen chronisch Vasokonstriktoren wie Noradrenalin und Angiotensin II ausgesetzt, führt dies ebenfalls zu Differenzierung und erhöhter Wachstumstendenz . Durch Endothelzellen freigesetzte Wachstums-faktoren, wie z.B. der Platelet-derived-growth-factor (PDGF) oder der epi-dermale Wachstumsfaktor, können die Wachstumstendenz der glatten Muskel-zellen erhöhen . Das Endothel ist also sowohl an der physiologischen Regulie-rung des vaskulären Tonus als auch an den strukturellen Veränderungen der Gefäße unter pathologischen Bedin-gungen beteiligt.

Kalziumantagonisten können die Endo-thelzellfunktion und die Interaktion zwischen Endothel und Blutzellen durch verschiedene Mechanismen beeinflussen. Es ist noch unklar, wie Kalziumantagonisten einen direkten positiven Effekt auf die endotheliale Funktion ausüben. Die Endothelzellen besitzen keine spannungsabhängigen Kalziumkanäle vom L-Typ . Es ist deshalb nicht wahrscheinlich, daß Kalziumantagonisten die intrazelluläre Kalziumkonzentration in diesen Zellen verringern können. Überdies, falls ein solcher Effekt auf den Kalzium-Zustrom vorkommt, würde es wahrscheinlicher sein, daß dies zu einer verringerten NO-Produktion führt, da eine Erhöhung des intrazellulären Kalziums die NOS stimuliert. Wir konnten kürzlich bei Patienten mit Hypercholesterinämie ohne offen-sichtlichen Gefäßschaden beobachten, daß die endotheliale Dysfunktion (gemessen als verringerte NO-Anwesen-heit) durch eine Behandlung mit Nifedipin beseitigt wird. Ein Effekt, der unabhängig von einer Blutdruck- und Cholesterinsenkung zu sein scheint (Verhaar, submitted). Da ein verstärkter NO-Abbau, verursacht durch erhöhte Superoxid-Entstehung, die wichtigste Determinante für eine erniedrigte NO-Konzentration bei Hypercholesterin-ämie ist, könnte das antioxidative Potential von Nifedipin eine in-teressante Erklärung für die beobachtete Verbesserung der Endo-thelfunktion darstellen. Als weitere Möglichkeit ist ein stimulierender Effekt auf die NO-Synthese durch die Erhöhung des endothelialen intra-zellulären Kalziums, wie von anderen postuliert , nicht ausgeschlossen.

Es wurde gezeigt, daß Kalziumanta-gonisten in die Interaktion zwischen Endothelzellen und glatten Gefäß-muskelzellen involviert sind . Die durch ET-1, freigesetzt durch aktivierte Endothelzellen, induzierte Kontraktion der vaskulären glatten Muskeln wird hauptsächlich vermittelt durch Kalzium-kanäle vom L-Typ8 und kann beinahe vollständig unterdrückt werden durch die gleichzeitige Anwendung von Kalziumantagonisten. Wir haben vor kurzem an Patienten gezeigt, daß Kalziumantagonisten sehr effektiv die durch ET-1 induzierte Vasokontraktion verhindern bzw. abschwächen , . Diese Befunde zeigen, daß Kalziumanta-gonisten ein effektives Mittel sein können, wenn die Endothelfunktion gestört ist und es zu einer erhöhten Freisetzung von ET-1 in der Gefäßwand kommt. Kalziumantago-nisten unterdrücken auch die durch ET-1 verursachte Aktivierung von Phago-zyten und die nachfolgende Freisetzung von freien Sauerstoffradikalen in menschlichen Phagozyten .

Die oben erwähnten Mechanismen zeigen, daß Kalziumantagonisten einen günstigen Einfluß auf das Endothel ausüben und ein antiatherogenes Potential besitzen. Kalziumantagonisten konnten die Atherogenese bei chole-sterinreich ernährten Kaninchen , und Affen verzögern, unabhängig von der Reduktion des Blutdrucks oder chole-sterinsenkenden Maßnahmen , und beugten der Entwicklung angiogra-phisch feststellbarer Frühschäden in menschlichen Koronararterien vor . Desweiteren beweisen in vitro-Studien, daß Kalziumantagonisten die Leuko-zytenadhäsion am Endothel verrin-gern , einer Erhöhung der endo-thelialen Durchlässigkeit vorbeugen, die Monozyteninfiltration des Subendothels verringern und die Migration glatter Muskelzellen sowie die Proliferation unterdrücken können . Sie haben damit eine deutliche Wirkung auf die verschie-denen Zelltypen, die eine Rolle in der Pathogenese der Atherosklerose spielen. Da die letztgenannten Ereignisse durch Kalzium vermittelt werden, sind die günstigen Effekte der Kalziumanta-gonisten auf diese Prozesse wahr-scheinlich ihrem Einfluß auf die intra-zelluläre Kalziumkonzentration zu-zuschreiben. Auch ein zusätzlicher gün-stiger Effekt durch eine erhöhte NO-Verfügbarkeit, wie in unseren Studien angegeben, gehört zu den Möglich-keiten. web hit counter

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