Hormonsubstitution in der Postmenopause - Einfluß auf die Fibrinolyse

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Kommentar: Hormonsubstitution in der Postmenopause

H. Kuhl, Universitäts-Frauenklinik der J.W. Goethe-Universität, Frankfurt am Main

Östrogene können entsprechend ihrer Wirkungsstärke und Dosis die Konzentration und Aktivität zahlreicher plasmatischer Gerinnungsfaktoren erhöhen, wobei es sich in erster Linie um einen hepatischen Effekt handelt. Gleichzeitig beobachtet man auch entsprechende Veränderungen bei den Gerinnungsinhibitoren sowie den Fibrinolysefaktoren und -inhibitoren. Dementsprechend stellt sich nach einiger Zeit der Behandlung ein neues Gleichgewicht ein. Trotzdem ist bei disponierten Frauen unter der Einnahme von Ovulationshemmern und vermutlich auch unter der Hormonsubstitution das Risiko einer thromboembolischen Erkrankung erhöht. Gestagene haben einen vergleichsweise geringen Effekt auf diese Parameter, können jedoch entsprechend ihrer Wirkungsstärke und ihres Wirkungsspektrums (insbesondere Gestagene mit androgener Partialwirkung) die östrogeninduzierten Effekte modifizieren,.

In der randomisierten Crossover-Studie von Kwang Kon Koh et al. wurde die Wirkung einer einmonatigen oralen Substitutionstherapie mit 0,625 mg konjugiertem Östrogen (mit oder ohne Zusatz von 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat täglich) mit der einer transdermalen Behandlung mit 100 µg Estradiol (mit oder ohne Zusatz von 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat täglich) auf die Serumkonzentration des PAI-1 und des D-Dimeren sowie einiger Fettstoffwechselparameter einschließlich der Oxidierbarkeit der LDL verglichen.

Es zeigte sich, daß die konjugierten Östrogene den PAI-1-Spiegel auf etwa die Hälfte reduzierten, wobei das zusätzliche Gestagen keinen Einfluß hatte. Dieser Effekt war umso stärker ausgeprägt, je höher der Ausgangswert des PAI-1 lag. Gleichzeitig beobachtete man eine signifikante Zunahme der D-Dimer-Spiegel, ein Hinweis auf eine Zunahme der fibrinolytischen Aktivität. Im Gegensatz dazu kam es unter der transdermalen Estradioltherapie zu keinen Veränderungen.

Der PAI-1 wird zusammen mit dem t-PA aus dem Endothel freigesetzt, entsteht aber auch in der Leber. Es ist bekannt, daß bei postmenopausalen Frauen die fibrinolytische Aktivität erniedrigt ist und daß die Substitution mit wirksamen Östrogenen zu einer Reduktion der Serumspiegel des t-PA-Antigens und des PAI-1 sowie zu einer Zunahme der fibrinolytischen Aktivität führt,.

Die neue Studie zeigt, daß die gemessenen Veränderungen des PAI-1 mit einiger Wahrscheinlichkeit den hepatischen Effekt der konjugierten Östrogene widerspiegeln. Zahlreiche Untersuchungen haben ergeben, daß transdermales Estradiol nahezu keinen Einfluß auf hepatische Serumparameter hat, während konjugierte Östrogene in dieser Hinsicht sogar stärker wirksam sind als oral appliziertes Estradiol. Dies beruht auf der relativ starken Wirkung der spezifisch equinen Östrogene (17ß-Dihydroequilin und 17ß-Dihydroequilenin). Aus diesem Grund ist die Messung der Estradiol- und Estronspiegel, die in beiden Therapiegruppen identisch waren, ohne Aussagekraft. Konjugierte Östrogene bestehen nur zu 50% aus Estronsulfat (das in Estradiol umgewandelt wird), bei dem Rest handelt es sich um equine Östrogene, die bei der radioimmunologischen Bestimmung des Estradiols und Estrons nicht erfaßt werden. Der fehlende Einfluß der oralen Gabe von 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat war zu erwarten. In dieser Dosis hat das Progesteron-Derivat nur marginale Wirkungen auf den hepatischen Metabolismus.

Eine große Schwäche der vorliegenden Arbeit ist die kurze Behandlungsdauer von nur 4 Wochen. Bei solchen Studien ist eine Exposition von mindestens 6 Monaten zu fordern, da erst nach diesem Zeitraum die längerfristigen Effekte sichtbar werden. Auch der Nutzen der Bestimmung des D-Dimeren, die übrigens nur in der Gruppe der Therapie mit konjugierten Östrogenen durchgeführt wurde, ist fragwürdig, da dieses Fibrin-Abbauprodukt sowohl von der Gerinnung als auch von der Fibrinolyse abhängig ist.

Inwieweit die Verstärkung der fibrinolytischen Aktivität eine Rolle bei dem protektiven Effekt der Östrogensubstitution gegenüber kardiovaskulären Erkrankungen spielt, läßt sich aus diesen Ergebnissen nicht ableiten. Hierbei dürften die direkten Wirkungen der Östrogene auf die Arterienwand (Vasodilatation, Verhinderung von Vasospasmen bei Atherosklerose, Hemmung der lokalen LDL-Oxidation, Reversibilität bestehender Plaques, Hemmung der Proliferation der glatten Muskelzellen) von größerer Bedeutung sein. Allerdings lassen die in der vorliegenden Arbeit zitierten neuen epidemiologischen Ergebnisse hinsichtlich der venösen Thromboembolien ein höheres Risiko bei der Substitution mit oralen konjugierten Östrogenen als mit der transdermalen Estradioltherapie erwarten. Auch dies relativiert die Bedeutung einer östrogeninduzierten Senkung der PAI-1-Spiegel und Zunahme der fibrinolytischen Aktivität.

Korrespondenzadresse: Prof. Dr. H. Kuhl Abt. für Gynäkol. Endokrinologie Universitäts-Frauenklinik Experimentelle Endokrinologie J.-W.-Goethe Universität Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt am Main

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