Herzinfarkt- und Schlaganfallrisiko bei Diabetikern – Eine therapeutische Chance durch Lipidtherapie

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Herzinfarkt- und Schlaganfallrisiko bei Diabetikern: Eine therapeutische Chance durch Lipidtherapie

Prof. Dr. med. Eberhard Windler, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf


Diabetiker in der Heart Protection Studie Herz-Kreislauf-Erkrankungen wirksam begegnen bedeutet das Risiko durch Prävention mindern (Windler und Greten 1998). Diabetiker sind in besonderem Maße durch Gefäßkrankheiten gefährdet. Die Mikroangiopathie ist für die hohe Morbidität verantwortlich. Sie läßt sich mit einer guten Einstellung des Blutzuckers vermindern, nicht aber die Makroangiopathie (Hanefeld et al. 1991, Laakso et al.1993, DCCT Research Group 1993, UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group 1998). Sie führt zu Herzinfarkt und Schlaganfall und bestimmt die Prognose des Diabetikers quo ad vitam. Der Makroangiopathie liegt Arteriosklerose zugrunde, die wenig oder gar nicht von der Einstellung des Blutzuckers beeinflußt wird, wohl aber durch die Kontrolle von Blutdruck und Fettstoffwechselstörungen. Verbesserung der Prognose bedeutet für den Diabetiker in erster Linie effektive Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen – Senkung der Morbidität und Mortalität von Herzinfarkt und Schlaganfall. Das ist in der Heart Protection Study gelungen. 20.536 Patienten wurden über 5 Jahre entweder mit 40 mg Simvastatin oder Placebo behandelt und in einer zweiten Randomisierung erhielten sie antioxidativ wirkende Vitamine (600 mg Vitamin E, 250 mg Vitamin C, 20 mg beta-Carotin) oder Placebo. Entsprechend der Intention, eine klinisch relevante Therapie zu betreiben, wurden Risikopatienten ausgewählt: Patienten mit koronarer Herzkrankheit, nach cerebrovaskulärem Ereignis oder mit peripherer Verschlußkrankheit, also mit Zeichen von Arteriosklerose, sowie Patienten mit hohem Risiko, Arteriosklerose zu entwickeln, nämlich Hypertoniker und Diabetiker (Heart Protection Study Collaborative Group 1999). Darunter wurden 5963 Diabetiker, die entweder der Primärprävention zuzuordnen waren oder die sich bereits in der Sekundärprävention befanden, die also bereits koronare Herzkrankheit entwickelt oder Komplikationen in anderen Gefäßregionen erlitten hatten, eingeschlossen. Somit ist die Heart Protection Study die erste Studie mit einem Statin, die eine ausreichend große Gruppe Diabetiker einschließt, um eine eigenständige Analyse dieser Subgruppe mit genügender Aussagekraft zuzulassen. Entsprechend der Epidemiologie westlicher Industriestaaten handelt es sich ganz überwiegend um Typ 2-Diabetiker aufgrund eines Metabolischen Syndroms (Hanefeld et al. 2002). Reduktion kardialer und cerebraler Ereignisse Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufgrund der Makroangiopathie sind die führenden Ursachen für die hohe Mortalität, aber auch die Morbidität von Diabetikern (Hanefeld et al. 2002). Dem zugrunde liegt nicht nur eine hohe Rate von Herzinfarkten, sondern auch Schlaganfällen. Die Heart Protection Study läßt erstmals nicht nur eine Aussage bezüglich der Wirkung einer Lipidtherapie auf das Herzinfarktrisiko, sondern auch auf das Schlaganfallrisiko zu. In der Gesamtpopulation der Heart Protection Study traten während der fünfjährigen Studienzeit 2148 koronare Ereignisse und zusätzlich 1069 Schlaganfälle auf (Heart Protection Study Collaborative Group 2001). Das entspricht einer Inzidenz in der Placebogruppe von 12% bzw. 6% trotz anderweitiger Medikation wie Antidiabetika, Antihypertonika und Aspirin sowie vorausgegangener operativer oder interventioneller Versorgung. Die Statinbehandlung reduzierte innerhalb von fünf Jahren die Anzahl der Ereignisse aufgrund koronarer Herzkrankheit von 12% auf 8,9% zwischen Kontrollen und Behandelten, was einer relativen Senkung des Risikos um 26% entspricht. Die Zahl der Schlaganfälle verringerte sich durch die Statinbehandlung von 6,0% auf 4,4%, gleich einer Verminderung des relativen Risikos um 27%. Die Bezeichnung Schlaganfall umfaßt eine heterogene Gruppe cerebraler Ereignisse. Während man von einer Statinbehandlung eine Reduktion insbesondere der Insulte ischämischer Genese erwarten wird, gibt es Daten, die niedrige Cholesterinwerte mit einer Erhöhung des intracerebralen Blutungsrisikos in Verbindung bringen (Konishi et al. 1993). Tatsächlich zeigt die Heart Protection Study bei ischämischen Insulten den größten Erfolg. Das Risiko reduzierte sich um 36%. Damit ist die Cholesterinsenkung zusammen mit der Einstellung des Blutdrucks und der Behandlung mit Antikoagulantien bzw. Aggregationshemmern eines der wirksamsten Mittel zur Prophylaxe des Schlaganfalls. Dieses Ergebnis wurde nicht durch eine Erhöhung des Risikos cerebraler Blutungen geschmälert. Bei anderen Ereignissen wie Subarachnoidalblutungen würde man keine Veränderung erwarten, was auch mit den Daten der Heart Protection Study vereinbar ist. Allerdings lag zum Zeitpunkt der Erstpublikation zu einem Viertel der cerebralen Ereignisse noch keine genaue Artdiagnose vor, so dass noch eine Präzisierung der Ergebnisse erwartet werden darf. Dennoch ist schon jetzt klar, dass Lipidtherapie zur Prävention des Schlaganfalls gehört. Für den kardiovaskulären Risikopatienten bedeutet das, dass neben der Prophylaxe des Herzinfarkts auch die des Schlaganfalls ein wesentliches Argument für die Behandlung mit einem Statin darstellt. Risikosenkung bei Diabetikern Insgesamt wurden 5963 Diabetiker eingeschlossen. 3051 Diabetiker hatten bereits kardiale oder andere vaskuläre Komplikationen entwickelt, darunter Herzinfarkte, Schlaganfälle oder Komplikationen, die eine Revaskularisation am Herzen, an hirnversorgenden oder peripheren Gefäßen oder eine Amputation wegen Gangrän oder Gefäßverschluss notwendig gemacht hatten. 1978 davon hatten bereits symptomatische koronare Herzkrankheit entwickelt. Von den eingeschlossenen Diabetikern hatten 2912 noch keinerlei kardiale oder vaskuläre Symptome oder Komplikationen. Sie befanden sich bezüglich Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach konventioneller Einteilung also in der Primärprävention. Das Risiko für vaskuläre Komplikationen aller Diabetiker zusammengenommen war sehr hoch, aber auch abhängig von der Einstellung des Blutzuckers. 22.9% der Diabetiker mit einem HbA1c <7 erlitten ein vaskuläres Ereignis und sogar 27,6% der Diabetiker mit einem HbA1c =7. Der Erfolg einer Behandlung mit Simvastatin war aber scheinbar nicht wesentlich von der Einstellung des Diabetes abhängig. Die Diabetiker mit einem HbA1c <7 hatten eine Risikoreduktion für vaskuläre Ereignisse um 4,5% entsprechend einer relativen Risikoreduktion von 19,7%. Diabetiker mit einem höheren HbA1c von =7 hatten eine Risikoreduktion von 5,3% entsprechend einer Reduktion des relativen Risiko um 19,2%. Erwartungsgemäß war die Senkung des absoluten Risikos in der Gruppe der weniger gut eingestellten Diabetiker etwas höher, entsprechend einer größeren Zahl verhinderter Ereignisse. Diabetiker-typische Gefäßkomplikationen wie periphere arterielle Verschlußkrankheit, Amputationen aufgrund von Gangränen sowie Ulcera crura traten unter Statintherapie seltener auf, wobei der stärkste Effekt durch eine Verbesserung peripherer Verschlußkrankheit zustande kam. Das Risiko reduzierte sich von 6,4% auf 5,1%, also um 22%. 3985 Diabetiker hatten keine koronare Herzkrankheit. Die Risikoreduktion war mit 24,5% vergleichbar der aller in der Heart Protection Study geprüften Probanden. Davon befanden sich 2912 Diabetiker bezüglich Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Primärprävention im engeren Sinn, denn sie hatten keinerlei Gefäßerkrankung: sie hatten keine kardialen Beschwerden, aber auch keine cerebralen oder peripheren vaskulären Symptome und hatten keine diesbezügliche Komplikationen erlitten. Ihr Risiko, während der Studiendauer ein wie auch immer geartetes vaskuläres Ereignis zu entwickeln, war erwartungsgemäß deutlich geringer als der Durchschnitt aller Diabetiker in dieser Studie. 13.5% der Placebogruppe waren innerhalb von 5 Jahren betroffen. Damit liegt ihr 10-Jahresrisiko immer noch über der Grenze für Hochrisikopatienten von 20% Das Risiko sank in der behandelten Gruppe überdurchschnittlich um 4,4% auf 9,1%, was ausgedrückt als Reduktion des relativen Risikos 34% beträgt. Die Primärprävention der Diabetiker ist also besonders effektiv, auch in absoluten Zahlen. Das ist besonders bemerkenswert, da Diabetiker selbst in der Primärprävention sicherlich in jedem Fall eine Hochrisikogruppe bilden, verglichen mit dem Durchschnitt der Probanden der Heart Protection Study wie auch der Allgemeinbevölkerung (Haffner et al. 1998). Besonderheiten der Heart Protection Study Ganz überwiegend ist Diabetes mellitus Typ 2 Teil eines Metabolischen Syndroms. In der Heart Protection Study profitierten aber auch Probanden mit einem Metabolischen Syndrom, die noch keinen Diabetes entwickelt hatten, ähnlich von der Statintherapie wie der Durchschnitt. Das vaskuläre Risiko konnte um 24,5% gesenkt werden. Diese Probanden sind allerdings prädisponiert für die Entwicklung eines Diabetes. Die Rate ist ebenfalls in Abhängigkeit von einer Statintherapie oder Placebo geprüft worden. Die Manifestation eines Diabetes war in der behandelten und Placebogruppe mit 4,0 und 4,6% über 5 Jahre nicht signifikant verschieden. Keinen signifikanten Einfluß auf Morbidität und Mortalität, ob kardiovaskulärer oder anderer Genese, hatte die Behandlung mit den Vitaminen E, C und ß-Carotin, die mit der Idee einer antioxidativen Wirkung gegeben worden waren. In dieser Hinsicht haben sich die Hoffnungen, die auf Überlegungen aus der Grundlagenforschung basierten, nicht bestätigt, was auch den Erfahrungen neuerer Interventionsstudien mit den Einzelsubstanzen entspricht (Thiery und Teupser 1997). Aus zwei Gründen reflektieren die Ergebnisse den minimalen Effekt, der für Diabetiker zu erwarten ist. Um ein Placebo-kontrolliertes Design rechtfertigen zu können, wurden nur solche Patienten in die Studie aufgenommen, bei denen der behandelnde Arzt eine Therapie mit einem Statin oder Vitaminen nicht für indiziert hielt. Deshalb wurden Patienten mit einem höheren Cholesterin in der Regel nicht eingeschlossen, sondern vorzugsweise Probanden mit einem relativ niedrigen, nicht für behandlungswürdig erachteten LDL-Cholesterin rekrutiert. Bei ihnen vermutete der behandelnde Arzt ein niedriges Risiko, so dass er sich keinen weiteren Vorteil von einer Cholesterinsenkung versprach. In der Tat repräsentiert die Heart Protection Study durch eine solche Selektion eine Population mit vergleichsweise niedrigem Risiko. Umso bemerkenswerter ist der Profit durch die Statintherapie. Der Ausgangswert für das LDL-Cholesterin betrug im Mittel aller Probanden nur etwa 135 mg/dl. Er wurde während der ersten drei Jahre durch 40 mg Simvastatin um etwa 40 mg/dl auf durchschnittlich 80-90 mg/dl gesenkt. Einen zweiten, erheblichen Einfluß hatte die Veröffentlichung der 4S-Studie auf den Verlauf der Heart Protection Study. Als Reaktion auf die überzeugenden Ergebnisse nahmen mehr und mehr Patienten der Placebogruppe ebenfalls ein Statin ein. Durch diese zunehmende Angleichung von Behandelten und Kontrollen gingen etwa 1/3 des Unterschiedes in der Therapie verloren. Dadurch wurde der zu demonstrierende Effekt gegenüber unbehandelten Diabetikern verringert. Deshalb wird eine Analyse ‚per protocol‘ besser den Effekt wiedergeben, den man in der Praxis von der Lipidtherapie erwarten kann. Die tatsächliche Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse durch die Therapie mit Simvastatin gegenüber einer Behandlung mit reinem Placebo würde etwa 50% höher liegen. Nach dieser Kalkulation werden etwa 70 von 1000 Diabetikern von der Statinbehandlung profitieren. Anders ausgedrückt müssen 14 Diabetiker Simvastatin einnehmen, um innerhalb von 5 Jahren 1 vaskuläres Ereignis zu verhindern; das entspricht der sogenannten ‚Number needed to treat‘. Damit liegt in der Heart Protection Study die Effizienz der Behandlung von Diabetikern mit einem Statin in der Größenordnung dessen, was in der 4S-Studie im Durchschnitt erreicht wurde, in der ausschließlich Patienten in der Sekundärprävention und mit besonderem Risiko aufgrund eines hohen LDL-Cholesterins eingeschlossen waren. Heart Protection Study im Kontext Die Effizienz der Behandlung von Diabetikern mit einem Statin hatte sich auch schon in der 4S-Studie abgezeichnet (Kjekshus et al. 1995). Diabetiker mit erhöhtem LDL-Cholesterin sind nach der 4S-Studie sogar die Gruppe, die am meisten profitiert. Im Durchschnitt wurde mehr als die Hälfte der hohen Zahl an Myokardinfarkten verhindert, die Mortalität sank um mehr als 40% und darüber hinaus konnte die Herzinsuffizienz günstig beeinflußt werden. Ihr koronares Risiko erreichte nahezu das Niveau von Nicht-Diabetikern unter Lipidtherapie. Auch in anderen Interventionsstudien haben gerade Diabetiker erheblich von der Korrektur des Lipidprofils profitiert. In der CARE- wie der LIPID-Studie hat sich die Prognose von Diabetikern durch Lipidtherapie entscheidend verbessern lassen (Sacks et al. 1994, The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group 1998). Die AFCAPS/TexCAPS Studie hat den Erfolg der Korrektur der für das Metabolische Syndrom und für Typ 2-Diabetiker charakteristischen Lipidkonstellation mit niedrigem HDL-Cholesterin, aber auch vergleichsweise niedrigem LDL- Cholesterin für die Primärprävention eindeutig belegt (Downs et al. 1998). Die Heart Protection Study ist in hohem Maße praxisrelevant, denn die häufigste Lipidveränderung bei Infarktpatienten besteht nicht in einer erheblichen Hypercholesterinämie, sondern in einem niedrigen HDL-Cholesterin bei durchschnittlichem LDL-Cholesterin (Assmann et al. 1996). Diese Konstellation entsteht bei uns in der Regel im Rahmen eines Metabolischen Syndroms reaktiv aufgrund einer Hypertriglyzeridämie. Typ 2-Diabetiker sind ein typisches Beispiel erhöhten koronaren Risikos bei niedrigem HDL-Cholesterin und gleichzeitig nicht wesentlich erhöhtem oder sogar unterdurchschnittlichem LDL-Cholesterin. Diabetiker haben unter den Bedingungen eines sehr niedrigen Cholesterins eine ungleich bessere Prognose. Das entspricht der Erkenntnissen aus Beobachtungsstudien in Ländern mit natürlicherweise deutlich niedrigerem Cholesterin in der Gesamtbevölkerung wie Japan (Sasaki et al. 1978). Daher konnte die Senkung eines LDL-Cholesterins um 100 mg/dl oder selbst noch niedrigeren Werten in der Heart Protection Study effektiv sein. Darüber hinaus hat diese Studie die Wirksamkeit der Lipidtherapie bei Frauen und Patienten in sehr hohem Alter bewiesen – einer Bevölkerungsgruppe mit besonders hoher Diabetesprävalenz. Realistischerweise wird man unter den Bedingungen der westlichen Industrienationen die Cholesterinwerte insbesondere von Patienten, deren Lebensstil zu einem Metabolischen Syndrom geführt haben, nur durch breite medikamentöse Therapie optimieren können (Windler 2000). Die Heart Protection Study hat den Beweis geliefert, dass die Prognose von Diabetikern quo ad vitam mit Simvastatin nebenwirkungsarm vor allem aufgrund der Reduktion cardialer und cerebraler Ereignisse entscheidend verbessert werden kann. Die Lipidtherapie sollte daher konsequent Teil der Therapie des Diabetikers sein und wegen des hohen Herz-Kreislauf-Risikos grundsätzlich nach den für die Sekundärprävention erarbeiteten Maßstäbe durchgeführt werden (Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults 2001, Windler et al. 2001).

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Prof. Dr. med. Eberhard Windler Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistraße 52 D-20246 Hamburg Prof.Windler@t-online.de

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