Fettstoffwechselstörungen: Primärprävention der KHK

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Fettstoffwechselstörungen: Primärprävention der KHK

H. Gohlke, Rehabilitationsklinik Sinnighofen, Bad Krozingen


Die Bedeutung der Cholesterinspiegel für die Entwicklung der Koronarsklerose und ihrer verschiedenen Manifestationsformen ist seit der Framingham-Studie bekannt. Auch neuere Untersuchungen haben diesen Zusammenhang bestätigt:

Bei über 1000 jungen männlichen Absolventen der Harvard Universität verdoppelte sich pro 36 mg/dl Gesamtcholesterin bei einer Nachbeobachtungszeit über 30 Jahre die Ereignisrate für tödliche und nicht-tödliche koronare Ereignisse. Das Risiko insgesamt zu versterben war pro 36 mg/dl (dieser Wert entsprach der Standardabweichung des Mittelwertes) Cholesterin um 64% erhöht .

Eine Kost reich an gesättigten Fetten hat einen ungünstigen Einfluß auf das koronare Risiko. Die fettreiche Ernährung erhöht nicht nur das Cholesterin über eine vermehrte Cholesterinaufnahme und eine Verminderung der LDL-Rezeptorfunktion, sondern führt auch über eine Steigerung der Aktivität des Gerinnungsfaktors VII zu einer Erhöhung des kardiovaskulären Risikos . Weniger gesichert ist, ob durch eine Absenkung der Cholesterinwerte neben einer Verbesserung der koronaren Ereignisrate auch die Gesamtüberlebensrate bei klinisch noch Koronargesunden erreicht werden kann.

Primärpräventions-Studien:

Allen Studien ist gemeinsam, daß sowohl die behandelte Gruppe als auch die Placebogruppe wiederholt und ausführlich über diätetische Maßnahmen unterrichtet wurden.

LRC-CPPT Studie

In der Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial wurden in einem multizentrischen, randomisierten, doppelt-blinden Verfahren die Wirksamkeit der Cholesterinsenkung mittels eines Austauschharzes bei Männern im mittleren Alter mit erhöhtem Risiko, aber ohne manifeste Erkrankung untersucht. 3806 männliche Personen wurden entweder mit Diät + Colestyramin oder mit Diät + Placebo behandelt: Gesamt-Cholesterin und LDL-Cholesterin wurden um 11,8% und 18,9% reduziert, im Vergleich zu 5% bzw. 8,6% in der Placebogruppe. Im Verlauf von 7,4 Jahren wurde in der Colestyramingruppe eine 19%ige Reduktion der nichttödlichen Infarkte erreicht und eine 24%ige Reduktion der kardiovaskulären Todesfälle. Die kardiovaskuläre Todesrate lag jedoch mit 0,3% pro Jahr in der Placebo-Gruppe so niedrig, daß eine Auswirkung auf die Gesamtletalität nicht erwartet werden konnte .


Helsinki Herz-Studie

In der Helsinki Herz-Studie wurden 4081 Männer zwischen 40 und 55 Jahren mit erhöhtem Risiko für Gefäßerkrankung in zwei Gruppen, die entweder Gemfibrozil oder Placebo erhielten, randomisiert. Es wurde eine 11%ige Reduktion des LDL-Cholesterins und eine 11%ige Erhöhung des HDL-Cholesterins erreicht. Die jährliche Ereignisrate lag mit 0,84% in der Placebogruppe ebenfalls relativ niedrig und konnte in der Verumgruppe auf 0,54% pro Jahr vermindert werden .

Es wurde somit zwar eine 34%ige Reduktion des kombinierten Endpunktes Kardialer Tod, nichttödlicher Infarkt und tödlicher Infarkt über die 5-Jahresperiode erreicht, dennoch stellt sich die Frage nach der klinischen Relevanz: Bei einer - statistisch signifikanten - Reduktion um 0,3 Ereignisse/100 behandelte Patienten pro Jahr bedeutet dies, daß 333 Patienten für ein Jahr behandelt werden müßten, um ein Ereignis zu verhindern. In beiden genannten Studien konnte keine Verminderung der Gesamtletalität erreicht werden.


PROCAM-Studie

Bei Personen mit einem höheren Ausgangsrisiko, d.h. einer höheren Ereignisrate, wäre das Verhältnis günstiger: In der PROCAM-Studie träfe dies auf eine Untergruppe von Männern im mittleren Alter (40-64 Jahre) mit einem LDL/HDL-Cholesterin-Verhältnis von >5 und Triglyceriden über 200 mg/dl zu. Diese machten 4,3% des Kollektives aus, erlitten aber knapp 25% der KHK-Ereignisse. 25% dieser Männer erlitten in der PROCAM-Studie im Verlauf von 6 Jahren ein kardiovaskuläres Ereignis. Diese Untergruppe hatte auch in der Helsinki Herz-Studie am meisten profitiert: Durch die Behandlung mit Gemfibrozil konnte bei dieser retrospektiv definierten Untergruppe sogar eine Reduktion der Ereignisrate um 70% erreicht werden. Bei einer vergleichbaren Wirksamkeit eines lipidsenkenden Medikamentes (d.h., es wird eine etwa 30%ige Reduktion der Ereignisse angenommen) müßten 72 Patienten für ein Jahr behandelt werden, um ein Ereignis zu verhüten.


ACAPS-Studie

Eine weitere Gruppe von Patienten, bei denen eigentlich eine Intervention schon als Sekundärprävention angesehen werden könnte, stellen Patienten mit klinisch nicht bedeutsamen Verdickungen der Arteria carotis dar. In der ACAPS-Studie wurden 919 Patienten mit gering ausgeprägter Carotissklerose randomisiert, um u.a. mit einem CSE-Hemmer (Lovastatin) die Progression der Carotissklerose zu beeinflussen . Bei einer Absenkung der LDL-Cholesterinwerte um 28% kam es zu einer geringgradigen Verminderung der Carotis-Intima-Media-Dicke um 15/1000 mm im Vergleich zu Placebo über drei Jahre.

Interessanterweise erlitten nur 5 Patienten in der Verumgruppe ein kardiovaskuläres Ereignis im Vergleich zu 14 Patienten in der Placebogruppe (Reduktion um 64%; p = 0,04). Dies entsprach einer Ereignisrate von 1% pro Jahr; hier wurde eine Reduktion der Ereignisse um 0,64%/Jahr erreicht. Das heißt: 156 Patienten müßten für ein Jahr behandelt werden, um ein kardiovaskuläres Ereignis zu verhindern. 1 Patient gegenüber 8 Patienten starben (-87%; p=0,02). Dies entspricht einer jährlichen Todesrate von 0,579% vs. 0,072% entsprechend einer Reduktion von 0,5% pro Jahr: Hier wurde somit erstmals (wenn auch unerwartet) in einer Primärpräventionsstudie (bei asymptomatischen Patienten) die Gesamt-Sterberate signifikant vermindert. Es müßten 200 Patienten für ein Jahr behandelt werden, um einen Todesfall zu verhindern.

Die kleinen Anzahlen ließen die Ergebnisse - trotz statistischer Signifikanz - noch nicht als gesichert erscheinen, zumal die Verminderung der Ereignisse kein prospektiv genanntes Studienziel war.

West of Scotland-Studie

Dieser Mangel wird durch die West of Scotland-Studie behoben (s. Beitrag 61) . Diese Studie war von vornherein so umfangreich angelegt (Teilnehmerzahl: 6595), daß eine signifikante Verminderung von klinischen Ereignissen angestrebt werden konnte. Mit besonderem Interesse wurden die Ergebnisse im Hinblick auf die nicht kardiovaskulären Todesursachen erwartet. In einigen primärpräventiven Studien war ja eine - wenn auch unerklärliche und nicht plausible - Erhöhung der gewaltsamen Todesfälle aufgefallen, die von den Kritikern der sog. Cholesterinhypothese mit der Senkung der Cholesterinwerte in Zusammenhang gebracht worden war.

Bei dem untersuchten Personenkollektiv (45-64jährige Männer mit LDL-Cholesterin von 192 mg/dl) in der WOS-Studie konnte durch eine Cholesterinsenkung mit 40 mg Pravastatin eine signifikante Reduktion von klinischen kardiovaskulären Ereignissen um 31% Prozent erreicht werden. Die Gesamtsterblichkeit wurde um 20% reduziert (grenzwertig signifikant: p=0,051 bzw. 0,039). Die WOS-Studie ist somit die erste primärpräventive Studie, die durch medikamentöse Lipidsenkung eine Verminderung der klinischen kardiovaskulären Ereignisse mit einer grenzwertig signifikanten Verminderung der Gesamtsterblichkeit erreicht hat. Erstaunlich ist außerdem, daß die Ereigniskurven sich relativ früh, d.h. bereits nach 6 Monaten zu trennen beginnen. Heißt dies nun, daß jede Person mit einer Hypercholesterinämie medikamentös behandelt werden muß? Sicher nicht!

Tabelle:10-Jahres-Ereignisrate bei Untergruppen in der WOS-Studie und Anzahl der für ein Jahr zu behandelnden Patienten, um ein Ereignis (Herzinfarkt oder kardialer Tod) zu verhindern 10-Jahres-Ereignisrate Anzahl für 1 Jahr zu behandelnde Patienten Anzahl zusätzlicher Risikofaktor < 1 13,8 % 200 Alter <55 Jahre 12,2 % 192 Alter > 55 Jahre 19,6 % 200 Raucher 20,8 % 147 Anzahl zusätzlicher Risikofaktoren > 2 25,4 % 133 Anamnese für Atherosklerose 25,6 % 156 Sekundärprävention zum Vergleich ca. 50 % 50 Die medikamentöse Behandlung wird von der European Society of Cardiology empfohlen, sobald die erwartete 10-Jahresereignisrate 20% erreicht oder übersteigt. Dies traf in dem untersuchten Kollektiv auf die >55Jährigen zu, die Raucher, Personen mit zwei oder mehr zusätzlichen Risikofaktoren oder mit anamnestischen Hinweisen auf atherosklerotische Erkrankungen. Bei den jüngeren (d.h. 45-55 jährigen) Männern war der Nutzen jedoch mindestens genauso groß wie bei den 55-65-jährigen, denn die Ereignisrate wurde um 40% reduziert im Vergleich zu 27% bei den älteren.

Somit sollten neben dem erhöhten LDL-Cholesterinwert von >170 mg/dl weitere Risikofaktoren vorliegen, bevor in der Primärprävention eine medikamentöse Behandlung in Erwägung gezogen wird.

Bei Personen mit einer erwarteten 10jährigen klinischen Ereignisrate von 25% und einer Reduktion der Ereignisrate um 30% müßten immerhin zwischen 133 und 156 Personen für ein Jahr behandelt werden, um ein kardiales Ereignis (nichttödlicher Infarkt und Koronartod) zu verhindern.

Bei Personen ohne zusätzliche Risikofaktoren müßten zwischen 192 und 200 Personen für ein Jahr behandelt werden, um ein Ereignis zu verhindern. Dies erscheint ein für den klinischen Alltag wenig befriedigendes Verhältnis zu sein (s. Tabelle unten).

Die wesentliche Bedeutung der Studie liegt jedoch darin, daß jetzt kein Zweifel mehr daran bestehen kann, daß eine medikamentöse Senkung des LDL-Cholesterins eine Verminderung der kardiovaskulären Ereignisrate bewirkt, ohne dabei andere (nichtkardiovaskuläre) Risiken zu erhöhen. Dies bestätigt ähnliche Ergebnisse bei Koronarpatienten aus der 4S-Studie .

Limitation der WOS-Studie

Die WOS-Studie ist in einem der Länder mit der weltweit höchsten koronaren Morbidität und Mortalität durchgeführt worden. Bei der Übertragbarkeit der Ergebnisse auf deutsche Verhältnisse ist die geringere koronare Morbidität in Deutschland zu berücksichtigen. Ebenfalls ist die Übertragung der Ergebnisse auf wesentlich jüngere Personen wegen der erheblich geringeren Häufigkeit klinischer Ereignisse nicht ohne weiteres möglich. Frauen waren nicht in die Studie eingeschlossen worden - wiederum wegen der geringeren Inzidenz koronarer Ereignisse bei Frauen .

Schlußfolgerungen aus der WOS-Studie

Die Lipidsenkung mit Statinen führt in der Primärprävention bei Männern mit einer relativ hohen Ereignisrate zu einer Reduzierung klinischer Ereignisse, ohne eine Risikoerhöhung in anderen Bereichen. Bei noch nicht Erkrankten sollten neben der LDL-Cholesterinerhöhung über 170 mg/dl zusätzliche Risikofaktoren vorhanden sein, wenn eine medikamentöse Therapie begonnen werden soll.

Bei Koronarpatienten, die in der Regel eine 10-Jahres-Ereignisrate von > 50% haben, sollte eine Therapie mit Lipidsenkern begonnen werden, falls nicht schwerwiegende Gründe dagegen sprechen. Bei Koronarpatienten müssen nur 50 Patienten für ein Jahr behandelt werden, um ein Ereignis zu verhindern.

Der Nachholbedarf bei der lipidsenkenden Behandlung von Patienten mit dokumentierter KHK ist bei uns so groß, daß zunächst bei diesem Patientengut die neuen Erkenntnisse der WOS-Studie und der 4S-Studie konsequent umgesetzt werden sollten. Darüber hinaus ist bei diesen Patienten mit weiteren günstigen Einflüssen auf Durchblutungsstörungen, Endothelfunktion, Progressionsneigung und Verminderung der Thromboseneigung zu rechnen. Die Absenkung der Cholesterinwerte hat sich somit als die bisher einzige Therapiemodalität erwiesen, die ursächlich in den Mechanismus der Atherogenese eingreift.


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Korrespondenzadresse: Prof. Dr. H. Gohlke Rehabilitationsklinik Sinnighofen / Klinik Baden Herbert Hellmann-Allee 44 79189 Bad Krozingen

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