Erhöht postmenopausale Östrogen-Gestagen-Substitution das Endometriumkarzinom-Risiko?

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Erhöht postmenopausale Östrogen-Gestagen-Substitution das Endometriumkarzinom-Risiko?

W. Nocke, Abteilung für Gynäkologische Endokrinologie, Zentrum für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität, Bonn-Venusberg


Hintergrund

Das postmenopausale Erlöschen der Ovarfunktion verursacht ein endokrines Defizitsyndrom mit potentiell pathologischen Dysfunktionen zahlreicher Organsysteme . Gravierende Postmenopause-Sym-ptome gelten deshalb als absolute Indikation für die Sexualhormontherapie . Ob auch asymptomatische Frauen präventiv substituiert werden sollten, ist umstritten. Das Defizit ist aus endokrinologischer Sicht - da Folge einer primär-glandulären Insuffizienz - grundsätzlich ebenso substitutionsbedürftig wie z.B. eine Hypothyreose1: Östrogen-Substitution verringert oder beseitigt viele der typischen Postmenopause-Symptome und reduziert die Risiken für kardiovaskuläre Erkrankungen, für Osteoporose und Frakturen sowie für Ovar- und Colon- Karzinome1,2, , . Langzeitige Östrogen-Monotherapie steigert (ebenso wie endogene Östrogen-Stimulation bei Anovulation ) die Hyperplasie- und Karzinom-Risiken des Endometriums. Zusätzliche Gestagengabe reduziert oder beseitigt diese Risiken , , , , . In der randomisierten PEPI-Studie (Anmerkung der Redaktion: siehe Klinik & Forschung 1995; 2: 78-80) hatten z.B. nach 3jähriger Östrogen-Monotherapie 34,5% der Frauen adenomatöse und atypische Endometriumhyperplasien, nach Östrogen-Gestagen-Therapie oder Placebo dagegen nur 0,8%; das einzige Endometriumkarzinom (EC) der Studie entstammte der Placebogruppe8.

Die Protektion gegen Östrogen-induzierte Hyperplasie hängt ab von Dosis und Dauer der Gestagengabe. Bei >12tägiger oraler Gabe wurden als minimal effektive Tagesdosen (MED) 0,075 mg Levonorgestrel, 0,15 mg dl-Norgestrel, 0,7 mg Norethisteron, 10 mg MPA, 10-20 mg Dydrogesteron oder 300 mg Progesteron ermittelt. Gegenüber der Hyperplasierate nach Östrogen-Monotherapie (30%) wurden nach 7 Tagen zusätzlicher Gestagen-gabe/Zyklus 4%, nach 10 Tagen noch 2% und nach 12-13 Tagen keine Hyperplasien mehr gefunden9,10. Auch das EC-Risiko war nach Östrogen-Gestagen-Therapie nicht nur verglichen mit Östrogen-Mono-therapie, sondern auch gegenüber unbehandelten Frauen verringert6,9,10.

Die Konsequenz aus diesen Daten, d.h. nur die MED eines Gestagens, diese aber an > 12 Tagen/Monat zu verordnen, wird in der Praxis noch wenig beachtet. Leider ist auch in einigen Fertigpräparaten die Gestagenphase noch immer zu kurz, die Tagesdosis aber unnötig hoch3.

Die hier diskutierte Studie versuchte zu klären, wie lange Östrogen-Therapie mit Gestagenen kombiniert werden sollte, um das EC-Risiko zu verringern und ob langzeitig Östrogen-Gestagen-behandelte Frauen ein höheres EC-Risiko zu erwarten haben als unbehandelte.


Titel:

RISK OF ENDOMETRIAL CANCER IN RELATION TO USE OF OESTROGEN COMBINED WITH CYCLIC PROGESTAGEN THERAPY IN POSTMENOPAUSAL WOMEN

Autoren:

Beresford SAA, Weiss NS, Voigt LF, McKnight B Quelle:

Lancet 1997; 349: 458-461

Ergebnisse: Design Populationsbezogene Fall-Kontroll-Studie Auswahlkriterien Im westlichen Staat Washington, USA (Counties King, Pierce, Snohomish) ansässige, 45-74jährige Frauen mit oder ohne EC, die eine postmenopausale Substitutionstherapie (Östrogene allein oder in zyklischer Kombination mit Gestagenen) oder keine Sexualhormone erhielten. Fälle Als potentielle Fälle wurden 1.254 von 1985-1991 diagnostizierte epitheliale EC einem regionalen Tumorregister entnommen (Ausnahmen: für 1985 und 1986 nur bis 64jährige Frauen aus King County; für 1991 nur bis 69jährige Frauen). Nach Ausschluß von 100 Fällen (72 hatten z.B. kein EC) verblieben 1.154 auswählbare Fälle, von denen nach weiteren Ausschlüssen (Angabe: 100 Verstorbene und 221 Verweigerungen) 832 (72.1%) befragt wurden. Davon wurden nochmals 438 ausgeschlossen (352 davon sind nicht nachprüfbar), so daß offenbar nur 394 definitive Fälle übrigblieben (47.4% der Interviews bzw. 31.4% der potentiellen Fälle). Bei 454 potentiellen Fällen wurden die Diagnosen überprüft: unter 402/454 als invasive epitheliale EC eingestuften Tumoren wurden die Diagnosen in 367/402 Fällen bestätigt. Kontrollen Durch "random digit dialing" wurden 1986-1993 bei 52.045 Telefonanrufen 23.527 County-zugehörige Anschlüsse ermittelt. Bei Überprüfung von 22.650 (96.3%) der zugehörigen Haushalte wurden 2.620 (11.6%) nach Alter und County auswählbare Frauen identifiziert. Geschichtete Stichprobennahme bewirkte bei Kontrollen und Fällen etwa ähnliche Verteilungen von Alter und County-Zugehörigkeit. Den Kontrollen zufällig zugeteilte Referenzdaten waren etwa ähnlich verteilt wie die Diagnosedaten der Fälle. Lebten unter einer Adresse mehrere auswählbare Frauen, wurde eine zufällig ausgewählt. Von den 2.620 vorselektierten Kontrollen waren 1.975 (75.4%) zu Interviews bereit (wieviele tatsächlich interviewt wurden, ist nicht feststellbar). Nach Ausschluß hysterektomierter Frauen (Angabe: 860 = 44%) verblieben 1.114, von denen nach weiteren Ausschlüssen (davon 221 nicht nachprüfbar) offenbar nur 788 (70.7% bzw. 3.5% der geprüften Adressen) als definitive Kontrollen übrigblieben (für die Angabe in der Zusammenfassung, es seien "Interviews mit 1.114 (73%) von 1.526 auswählbaren Kontrollen" erfolgt, ist in den Daten der Studie kein Beleg zu finden). Statisti-sche Analyse Für die definitiven Fälle und Kontrollen (und ausdrücklich beschränkt auf diese) wurden 10 Variablen (Alter, Wohnsitz, Referenz- bzw. Diagnosedatum, Parität, OC-Anamnese, ethnische Herkunft, ehelicher Status, Einkommen, Schulbildung, BMI) als mögliche Quellen für bias und confounding in logistische Regressionsgleichungen zur Adjustierung der Risikoparameter Östrogen-Gestagen-behandelter und unbehandelter Frauen eingegeben. Die Anpassung der Modellgleichungen erfolgte nach der Methode der "maximum likelihood". Die Expositionsrisiken wurden als "odds ratio" (OR) mit 95%-Confidenzintervall (CI) angegeben. Die "unbehandelte" Referenzgruppe enthielt neben nichtexponierten auch alle Frauen, die < 6 Monate Hormone genommen hatten (!). Die Variablen verblieben in der definitiven Modellrechnung, wenn sie die OR um > 10% veränderten. Diese Bedingung wurde, den Fußnoten der Tabellen zufolge, von 3 Variablen erfüllt (Alter, Wohnsitz und BMI).

In der Studie wurden 7 verschiedene Therapie-Konstellationen untersucht, deren odds ratio (OR) und 95%-Confidenzintervall (CI) in Tab.1 aufgeführt sind:

1) Östrogen-Monotherapie, Kombination von Östrogen-Monotherapie und Östrogen-Gestagen-Therapie sowie alleinige Östrogen-Gestagen-Therapie hatten abfallende EC-Risiken, deren CI für die beiden erstgenannten Therapieformen 1,0 ausschließen (diese Daten dürften größtenteils nicht adjustiert sein, da die Zahl der Frauen die als "adjustiert" angegebenen Fälle und Kontrollen weit übersteigt).

2) Östrogene hatten, an <10 Tagen/Monat mit Gestagenen kombiniert, ein signifikantes EC-Risiko, bei 10-21tägiger Gestagenphase dagegen nicht (bei dieser Analyse wurden bereits publizierte Daten 45-64jähriger Frauen aus King County mit Referenzdaten von 1985-1987 ausgeschlossen). Hormon-Exposition Fälle Kontrollen OR 95% CI 1) Östrogene allein und zyklisch kombiniert mit Gestagenen Total: 804 1073 Niemals oder < 6 Monate lang 337 685 1.0 Referenz Östrogene allein für > 6 Monate 324 180 4.0 3.1-5.1 Östrogene allein und mit Gestagenen je für > 6 Monate 76 74 2.7 1.9-4.0 Östrogene + Gestagene für > 6 Monate 67 134 1.4 1.0-1.9 2) Östrogene + Gestagene; geschichtet nach Dauer der Gestagenphase Total: 320 683 Niemals oder < 6 Monate lang 270 593 1.0 Referenz Gestagene < 10 Tage/Monat 25 26 3.1 1.7-5.7 Gestagene 10-21 Tage/Monat 25 64 1.3 0.8-2.2 3) Östrogene + Gestagene; geschichtet nach Dauer der Gestagenphase und Therapiedauer* Total: 394 788 Gestagene < 10 Tage/Monat: 6-35 Monate lang 12 14 2.1 0.9-4.7 36-59 Monate lang 3 7 1.4 0.3-5.4 > 60 Monate lang 15 12 3.7 1.7-8.2 Gestagene 10-21 Tage/Monat: 6-35 Monate lang 10 31 0.8 0.4-1.8 36-59 Monate lang 5 23 0.6 0.2-1.6 > 60 Monate lang 12 16 2.5 1.1-5.5 4) Östrogene + Gestagene, gegenwärtige Therapie; geschichtet nach Dauer der Gestagenphase und Therapiedauer* Total: 386 770 Gestagene <10 Tage/Monat: 6-59 Monate lang 11 13 2.2 0.9-5.2 > 60 Monate lang 14 9 4.8 2.0-11.4 Gestagene 10-21 Tage /Monat: 6-59 Monate lang 12 48 0.7 0.4-1.4 >60 Monate lang 12 15 2.7 1.2-6.0 5) Konjugierte Östrogene (< 0.9 mg/d) + Gestagene, ³5 Jahre lang; geschichtet nach Dauer der Gestagenphase* Gestagene < 10 Tage/Monat 3.1 1.2-8.1 Gestagene > 10Tage/Monat 36 73 2.1 0.8-5.4 6) Östrogene+10 mg MPA an 10-21 Tagen/Monat; > 5 Jahre lang* 8 11 2.7 1.0-6.8 7) Östrogene + Gestagene an 10-12 Tagen/Monat; > 5 Jahre lang* k.A. k.A. 3.1 1.3-7.4


Endometriumkarzinom (EC)-Risiken nach Östrogen- und Östrogen-Gestagen-Substitution (Beresford et al., 1997).

  • Referenz wie 1)

MPA Medroxyprogesteronazetat k.A. keine Angabe OR odds ratio; entspricht unter definierten Bedingungen näherungsweise dem relativen Risiko bei Cohort-Studien

95% CI 95%-Confidenzintervall OR und 95%-Confidenzintervall für Östrogen-Gestagen-Therapie und Nichttherapie sind adjustiert nach Alter (kontinuierlich), BMI (1 Jahr vor dem Referenzdatum; kontinuierlich) und Wohnort (County) Tab. 1 3) Östrogen-Gestagen-Therapie ergab bei <10-tägiger und 10-21tägiger Gestagenphase nach 6-59 Monaten nichtsignifikante und nach >60 Monaten signifikante EC-Risiken.

4) Identische, auf gegenwärtige Östrogen-Gestagen-Therapie begrenzte Analysen hatten ähnliche Resultate wie 3).

5) Wurden < 0.9 mg konjugierte Östrogene >5 Jahre lang mit Gestagenen kombiniert, waren die EC-Risiken signifikant bei <10tägiger, aber nicht signifikant bei >10tägiger Gestagenphase (einzige Angabe zu Substanz und Dosis von Östrogenen).

6) Wurden Östrogene für >5 Jahre an 10-21 Tagen/Monat mit 10 mg MPA kombiniert, betrug die untere CI-Grenze des Risikos 1,0 (einzige Angabe zu Substanz und Dosis eines Gestagens).

7) Östrogen-Gestagen-Therapie war auch bei 10-12tägiger Gestagenphase nach >5 Jahren mit signifikant erhöhtem EC-Risiko assoziiert.

Interpretation

Die Autoren folgern, daß Östrogen-Gestagen-Therapie mit niedrigerem EC-Risiko assoziiert ist als Östrogen-Monotherapie, daß aber ihre Daten die "optimistische Annahme", das Risiko sei nach Kombinationstherapie geringer als ohne Therapie, nicht bestätigen. Das EC-Risiko sei, abhängig von der Dauer der Gestagenphase, nach > 5 Jahren Kombinationstherapie wenigstens verdoppelt und selbst dann vorhanden, wenn die Gestagene an > 10 Tagen/Monat verabreicht würden (diese letzte Aussage ist inkorrekt, da >10tägige Gestagengabe nicht getrennt von 10tägiger analysiert wurde).



KOMMENTAR

Therapie und Ergebnisse

Qualitative und quantitative Therapiedaten sind, abgesehen von spärlichen Angaben (vgl. 5) und 6) in Tab.1), nicht vorhanden. Da die untersuchten Effekte auch von Aktivität und Dosis der Steroidhormone abhängen, ist dies zu den gravierenden Mängeln der Studie zu zählen.

Für die Bewertung der Ergebnisse ist von Interesse, daß namhafte, durch Science interviewte Epidemiologen forderten (anders als dies in manchen ihrer Publikationen zu lesen ist), nur Assoziationen zu akzeptieren, deren relatives Risiko (oder sogar dessen untere CI-Grenze) >3-4 liegt . Daß dies hier ausschließlich für die Östrogen-Monotherapie zutraf (vgl. 1) in Tab.1), entsprach der Erwartung. Nach Östrogen-Gestagen-Therapie wurden, abgesehen von den unter 1) aufgeführten ungeschichteten Gesamtanalysen, geringere, aber signifikante EC-Risiken vor allem bei <10tägiger, d.h. unzureichend kurzer Gestagengabe gefunden. Die übrigen, schwach oder grenzwertig signifikanten Risiken (untere CI-Grenze 1.0-1.3) betreffen die unter 3), 4), 6) und 7) aufgeführten, >5 Jahre lang erfolgten Gestagenbehandlungen an 10-21 und 10-12 Tagen/Monat. Für diese Behandlungen sind weder Substanz und Dosis der Gestagene angegeben, noch wurde >12tägige Zufuhr getrennt analysiert. Deshalb bleibt unklar, ob auch bei korrekter Gestagentherapie (Gabe der MED an >12 Tagen/Monat) das EC-Risiko größer sein soll als ohne Behandlung.

Stichprobenauswahl

Cohort-Studien vergleichen exponierte und nichtexponierte Stichproben aus definierten Populationen; der Quotient der Effektraten ergibt das relative Risiko (RR) der Exposition. In Fall-Kontroll-Studien werden selektierte Erkrankungsfälle mit willkürlich ausgewählten, nicht erkrankten Kontrollen verglichen. Als Risikoparameter ist, da die Effektraten unbekannt sind, nur die odds ratio (OR) als Quotient aus den Expositionsraten der Fälle und Kontrollen verfügbar, die unter definierten Bedingungen näherungsweise dem RR bei Cohort-Studien entsprechen kann. Voraussetzung ist u.a., daß Fälle und Kontrollen für die erkrankte und nicht erkrankte Basisbevölkerung repräsentativ sind. Ist diese Forderung nicht erfüllt, sind die statistischen Parameter allenfalls für die Stichproben selbst, nicht aber für Populationen außerhalb der Studie gültig .

Sind die hier verglichenen Stichproben für ihre Basispopulationen in den 3 Counties repräsentativ? Für die 1.254 potentiellen Fälle wird nicht mitgeteilt, ob es sich um alle auswählbaren Frauen des Tumorregisters oder um eine Selektion daraus handelte. Mitgeteilt wird aber, daß 1985 und 1986 die Auswahlkriterien für Alter und Wohnsitz und 1991 für das Alter nicht eingehalten wurden. Die Verteilung dieser Ausnahmen und ihre Prävalenz in den definitiven Fällen ist unbekannt. Durch 3 Selektionen mit 860 Ausschlüssen, 352 davon nicht spezifiziert, wurden die potentiellen Fälle auf 394 definitive reduziert. Da unter den potentiellen Fällen 72 (5.8%) kein EC hatten und bei 35/402 (8,7%), die ursprünglich als invasive EC galten, die histopathologischen Diagnosen revidiert werden mußten, dürfte auch unter den definitiven Fällen mit entsprechenden Fehlklassifizierungen zu rechnen sein.

Die Auswahl von Kontrollen durch "random digit dialing" (zufällige Änderung der Endziffern in den Telefonnummern der Fälle bis zur Feststellung der Nummern geeigneter Kontrollen) wird kritisch beurteilt, da sie sozioökonomische bias begünstigen soll11. Überdies ist zu befürchten, daß 6 Selektionen mit 1.187/1.975 Ausschlüssen (221 davon nicht angegeben) einen möglichen Randomisierungseffekt des Verfahrens zunichte gemacht haben. Auch mögliche Fehlklassifizierungen sind in Betracht zu ziehen: zuvor unbekannte EC wurden bei 8.998 Autopsien 5-6mal häufiger als zu Lebzeiten diagnostiziert . Es darf kaum angenommen werden, daß diese disproportionalen Selektionen mit Reduktion der potentiellen Fälle und Kontrollen auf ca. 30% ohne systematische Datenverzerrungen abgelaufen sein können ("withdrawel bias"14). Die verglichenen Stichproben können deshalb nicht als repräsentativ für die zugehörigen Basispopulationen der 3 Counties gelten. Die Übertragbarkeit der Risikoparameter auf die Bevölkerung außerhalb der Studie ist damit anzuzweifeln.

Irrtumsquellen (bias und confounding)

Unter den 10 geprüften Variablen ist Übergewicht ein besonders wichtiger Risikofaktor: von den Fällen hatten 53%, von den Kontrollen 27% BMI von 27,4-63,2 kg/m², während niedrigere BMI (13-27 kg/m²) bei den Kontrollen überwogen. Da Übergewicht in der definitiven Adjustierung verblieb, ist bias durch die Prävalenzunterschiede nicht zu erwarten.

Weder geprüft noch adjustiert wurden Fehler durch Erinnerungslücken der befragten Frauen, insbesondere über die Exposition der Kontrollen. Der Einfluß von "recall bias" wird z.B. daraus deutlich, daß sich je 12% der Fälle und Kontrollen an das genommene Gestagen erinnerten.

Unberücksichtigt blieb auch eine komplexe Quelle für systematische Datenverfälschungen, die primär in jeder epidemiologischen Studie unerkannt vorhanden sein kann: Variable, die mit einer Erkrankung assoziiert sind, können unabhängig davon auch Indikation für eine Therapie sein ("confounding by indication") . Klassisches Beispiel sind uterine Blutungen, die als Symptom ovarieller Dysfunktionen mit dem EC-Risiko assoziiert5, sehr häufig aber auch Indikation einer Hormontherapie sind. Bei der OR-Kalkulation geht die höhere Expositionsrate der Fälle in den Zähler des Quotienten ein, erhöht also die OR und kann dadurch als vermeintliche EC-Ursache fehlinterpretiert werden. Bei Kontrollen ist eher eine niedrigere Prävalenz von Zyklusstörungen mit niedrigerer Expositionsrate zu erwarten, die jedoch, da sie in den Nenner des Quotienten eingeht, die OR ebenfalls erhöht und ein gesteigertes EC-Risiko vortäuscht. Diese Artefakte sind weder meßbar noch adjustierbar und nur durch besondere Maßnahmen bei der Stichprobenauswahl zu vermeiden. Als Ausweg aus diesem Dilemma wurde vorgeschlagen, nur Fälle und Kontrollen zu vergleichen, die wegen uteriner Blutungen die gleiche Diagnostik durchlaufen hatten (Curettage und/oder Hysterektomie). Dieses Verfahren ergab eine OR von 1,7 gegenüber 12,0 nach konventioneller Stichprobenauswahl aus demselben Patientenregister .

Fazit

In der vorliegenden Studie wurde der Einfluß der zyklisch kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie auf das Endometriumkarzinom (EC)-Risiko bei Frauen in der Postmenopause untersucht. Aus den Ergebnissen wurde gefolgert, daß dieses Risiko im Vergleich zu unbehandelten Frauen gesteigert ist. Diese Folgerung kann nach den vorgelegten Daten nicht als ausreichend begründet angesehen werden. Da Angaben zu Substanz und Dosis der verabreichten Steroidhormone nahezu vollständig fehlen und die als protektiv geltende Dauer der Gestagengabe nicht von unzureichend kurzer Dauer getrennt analysiert wurde, bleibt unklar, ob auch korrekt, d.h. mit der MED an >12 Tagen/Zyklus behandelte Frauen ein höheres EC-Risiko haben sollen als unbehandelte.

Durch disproportionale Selektionen wurde die Zahl der ursprünglich auswählbaren Fälle und Kontrollen so stark reduziert, daß ungleich verteilte und quantitativ unbekannte systematische Datenverzerrungen angenommen werden müssen. Die verglichenen Stichproben können daher nicht als repräsentativ für die zugeordneten Basispopulationen gelten, so daß die Übertragbarkeit der Risikoparameter auf die Bevölkerung außerhalb der Studie anzuzweifeln ist. Da überdies offenkundige Quellen für bias und confounding unberücksichtigt blieben, ist auch die "interne" Validität der Daten in Frage zu stellen. Die Schlußfolgerung der Autoren kann deshalb als Hypothese nicht akzeptiert werden.



Korrespondenzadresse: Prof. em. Dr.med. W. Nocke Im Dottenberg 4 53129 Bonn

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