Die kausale Rolle der LDL in der Pathogenese der Atherosklerose

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Die kausale Rolle der LDL in der Pathogenese der Atherosklerose

J. Thiery, München


In den letzten Jahrzehnten konnten eine Reihe von Risikofaktoren identifiziert werden, die kausal an der Entstehung der Atherosklerose beteiligt sind. Als wichtigste Faktoren sind die cholesterinreichen Plasma-Low-Density-Lipoproteine, die Hyperfibrinogenämie, der Hypertonus, der Diabetes mellitus und besonders die familiäre Atheroskleroseneigung zu nennen. Low-Density-Lipoproteine (LDL) sind bis auf wenige Ausnahmefälle praktisch immer in das Atherosklerosegeschehen eingebunden. Die atherogene Wirkung der LDL wird durch eine familiäre KHK-Belastung sowie andere Risikofaktoren wie z. B. Lipoprotein (a), hohe Plasmafibrinogenspiegel, Bluthochdruck, Tabakrauchen und eine diabetische Stoffwechsellage verstärkt. Andererseits verringern humorale Faktoren wie Lipoproteine hoher Dichte, möglicherweise auch Antioxidantien, bestimmte Zytokine und eine bisher wenig verstandene genetische Resistenz der Gefäßwand das koronare Risiko. Dieses bisher kaum untersuchte Zusammenspiel koronarer Risikofaktoren mit einer individuellen Atherosklerosedisposition bedingt bei Patienten mit Hypercholesterinämie eine hohe zeitliche Variabilität in der klinischen Manifestation einer Gefäßerkrankung.


Bei einer Hypercholesterinämie ist die biologische Halbwertszeit der LDL im Plasma und in der Gefäßwand deutlich verlängert. Die längere Verweilzeit kann zu einer verstärkten Retention von LDL in der Intima mit nachfolgender Oxidation oder auch enzymatischer Modifikation führen. Der initiale Schritt bei der Entstehung der Atherosklerose ist jedoch in einer lokalen Dysfunktion des Endothels zu suchen. Unter einer „Störung" des Endothels versteht man dabei in erster Linie eine Beeinträchtigung der Barrierenfunktion der Intima, eine Synthesestörung von Faktoren, welche eine Adhäsion von Thrombozyten an das Endothel verhindern bzw. eine Relaxation der glatten Muskulatur bewirken können, sowie die reaktive Expression von Adhäsionsmembranproteinen für zirkulierende Monozyten und T-Lymphozyten. An der Induktion dieser Adhäsionsfaktoren sind modifizierte bzw. oxidierte LDL maßgeblich beteiligt. Chemotaktische Stoffe wie Colony stimulating factors (CSFs), Monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1), oxidierte LDL, Transforming growth factor ß (TGF ß), Platelet endothelial adhesion molecule-1 (PECAM-1) und Eicosanoide fördern die Anhaftung von Monozyten an das Endothel und die Transmigration dieser Zellen. Spezifische Oberflächenproteine der Endothelzellen wie Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) und vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) binden an Rezeptoren der Leukozyten und entfernen diese hierdurch aktiv aus dem Blutstrom. Die Expression der Adhäsionsmoleküle wird u. a. durch Sauerstoffradikale, Endotoxine und oxidierte Lipoproteine induziert. In die Intima eingewanderte monozytäre Makrophagen setzen zahlreiche Wachstumsfaktoren frei. Es handelt sich hierbei insbesondere um PDGF-ähnliche Stoffe, Interleukin-1 und auch TNF-alpha. Diese Mediatoren bewirken eine sekundäre PDGF-Genexpression der glatten Muskelzellen und des Endothels („autokriner PDGF loop"). In dieses Geschehen sind T-Lymphozyten eingebunden, die durch chemotaktische Stoffe der Makrophagen angelockt werden und gleichfalls Wachstumsfaktoren abgeben. Andererseits können T-Lymphozyten in einer parakrinen Reaktion durch Freisetzung von Interferon-alpha die Proliferation glatter Muskelzellen auch inhibieren und die Produktion von Metalloproteinasen in Makrophagen induzieren. Insbesondere dieser Prozeß wird für die erhöhte Rupturgefahr makrophagenreicher Plaques verantwortlich gemacht.


Es wird heute vermutet, daß der überzeugende klinische Effekt einer LDL-Senkung durch HMG-CoA Reduktase-Hemmstoffe vor allem auf eine Stabilisierung rupturgefährdeter atherosklerotischer Plaques zurückzuführen ist. Wahrscheinlich kommt es bereits nach wenigen Wochen einer cholesterinsenkenden Therapie, beispielsweise mit Simvastatin (ZOCOR®), zu einer Reduktion des lipidreichen Kerns innerhalb des Atheroms und nachfolgend zu einer Stabilisierung des Plaques durch Einwandern von glatten Muskelzellen und Ausbildung von Bindegewebsmatrix. Im weitesten Sinne kann man von einer „Narbenbildung" sprechen, die die Stenosierung des Gefäßlumens allerdings kaum beeinflußt. Dieser positive Effekt einer drastischen LDL-Cholesterinsenkung auf die Plaquestabilität wird maßgeblich für die eindrucksvolle Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse und sogar der Mortalität koronarkranker Patienten verantwortlich gemacht und hat zu einem Siegeszug der Statine in der Prävention der koronaren Herzerkrankung geführt.

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