Die Rolle der CD-40 Signaltransduktion für die Plaquebiologie

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Die Rolle der CD-40 Signaltransduktion für die Plaquebiologie


Schönbeck, Boston

CD40 wurde erstmals als 50 kDa-Oberflächenprotein auf B-Lymphozyten und Karzinomzellen beschrieben. Daneben findet sich CD40 auch auf T-Lymphozyten, Eosinophilen, Monozyten, Epithelzellen, Fibroblasten, Keratinozyten, glatten Muskelzellen, Endothelzellen und anderen Zellen. Die biologische Funktion von CD40 wurde zunächst in einer Vermittlung der humoralen Immunität gesehen, wie z. B der B-Zell-Differenzierung, -Aktivierung und -Proliferation. Als Interaktionspartner von CD40 fungiert der CD40-Ligand, der erstmals als 33 kDa-Oberflächenprotein auf aktivierten CD4+ -T Lymphozyten beschrieben wurde. Darüber hinaus konnte der CD40-Ligand auch auf B-Lymphozyten, Eosinophilen, Basophilen, NK-Zellen, Monozyten, Plättchen, Epithelzellen, glatten Muskelzellen und Endothelzellen nachgewiesen werden. Es wurde zunächst angenommen, dass die bio logische Funktion des CD40- Liganden in der T-Zell-abhängigen B-Zell-Differenzierung, -Aktivierung und Proliferation besteht. Später wurden Hinweise gefunden, dass CD40/CD40L auch bei der Atherosklerose eine Rolle spielen. Abb. 3 zeigt mögliche Verknüpfungspunkte zwischen CD40/CD40L und der Atherosklerose. Es konnte gezeigt werden, dass CD40 und auch sein Ligand auf menschlichen Gefäßendothelzellen, glatten Muskelzellen und Makro phagen exprimiert werden. Durch den Nachweis der Sekretion von pro inflammatorischen Zytokinen, wie z. B. IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF-alpha durch Makrophagen, Fibroblasten, dentritischen Zellen, Epithel- und Endothelzellen bestätigte sich auch die Funktionstüchtigkeit des expri mierten CD40. Daneben führte CD40 auf Makrophagen und Endo thelzellen auch zu einer Hochregulation von Adhäsionsmolekülen, wie z. B. VCAM-1, ICAM-1, E- Selec tin. Die Abb. 4 fasst die vermutlich durch CD40/CD40L-Interaktion vermittel ten Schritte der Atherogenese zu sammen: Um die Rolle von CD40/CD40L-Interaktionen bei der Atherogenese besser beurteilen zu können, wurden folgende Teilaspekte berücksichtigt: 1. Wachstum der atherosklerotischen Läsion 2. Plaque-Destabilisierung und Rup tur 3. Akute Komplikationen als Folge der Ruptur ad 1. Es zeigte sich, dass CD40/ CD40L Interaktionen auf Endothel zellen die Genese von Blutgefäßen induziert, ein Vorgang, der als Voraussetzung zum Wachstum arteriosklerotischer Läsionen angesehen wird. Der Prozess der Neo-Vasku larisierung beruht vermutlich auf der CD40L-induzierten Expression von Matrix Metallproteinasen (siehe Beitrag Newby). ad 2. Die Interaktion von CD40/ CD40L führt in allen drei arteriosklerose assoziierten Zelltypen zur Expression von Matrix-Metalloproteinasen ohne gleichzeitig die Expression von TIMPs zu induzieren, wodurch das Gleichgewicht zwischen Proteasen und Inhibitoren vermutlich zugunsten Matrix degradierender Aktivität ver schoben wird (siehe Beitrag Newby). ad 3. Die Ligation von CD40 auf Endothelzellen, glatten Muskel zellen und Makrophagen induziert die Expression Gewebsfaktor- mediierter prokoagulatorischer Aktivität. CD40, CD40L und Gewebsfaktor ferner kolokalisieren auf allen drei Zelltypen innerhalb arteriosklerotischer Läsionen. Um die Bedeutung der CD40/ CD40L-Interaktion für die Athero-sklerose zu prüfen, wurde ein experimentelles in-vivo Mausmodell untersucht. Die LDL-Rezeptor-defi- lang mit einer cholesterinreichen Diät ernährt. Während dieser Zeit wurden die Mäuse mit einem anti-CD40L- Antikörper oder mit Kon-trollantikörpern behandelt. Nach 12 Wochen wurden den Mäusen das Herz, der Aortenbogen und die thorakale Aorta entnommen. Hierbei zeigte sich, dass die Behandlung der hypercholesterinämischen LDL-Rezeptor-defizienten Mäuse mit dem anti-CD40L-Antikörper zu einer Inhibition der Atherogenese führte. Gleichzeitig verringerte die Behandlung mit den anti-CD40L-Antikörpern, im Gegensatz zu der Behandlung mit den Kontroll-antikörpern, auch die Expression von VCAM-1 und der Metallo-proteinase MMP-11 innerhalb der atherosklerotischen Läsionen. Um die klinische Bedeutung dieser Befunde zu überprüfen, wurden Probanden mit stabiler und instabiler Angina pectoris Serum entnommen, um den Spiegel der löslichen CD40- Liganden zu messen. Hierbei zeigte sich bei Patienten mit instabiler Angina pectoris eine Erhöhung der CD40-Liganden.


Dr. U. Schönbeck Cardiovascular Division Dept. of Medicine Brigham & Women’s Hospital Harvard Medical School 221 Langwood Avenue LMRC 309 Boston, MA 02115/USA web hit counter


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