Die Cadherine - Bindeglied zwischen Klinik und Forschung

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Die Cadherine - Bindeglied zwischen Klinik und Forschung

E. Buddecke, Institut für Physiologische Chemie, Münster


Die Superfamilie der Cadherine, deren organ-spezifische Subtypen (u.a. N-, H-, VE-, P- und M-Cadherine) als transmembranöse Zellober-flächenmoleküle in allen Geweben multizellulärer Organismen nachgewiesen wurden, sind nicht nur in der Embryonalentwicklung für die Differenzierung von Zellverbänden zu spezi-fischen Organen essentiell, sondern auch für die Aufrechterhaltung regelrechter Zell-Zellkontakte im adulten Organismus. Während die extra-zelluläre Domäne der Cadherine Ca2+-abhängig mit korrespondierenden Strukturen der Nach-barzellen interagiert, vermittelt die cytosolische Domäne über intrazelluläre Proteine - u.a. ß-Catenin und Plakoglobin - die Anbindung an das Zytoskelett.

Diese Ergebnisse der Grundlagenforschung haben für die Klinik und insbesondere für die Onkologie Interesse gewonnen durch den Nachweis, daß ein verändertes Cadherin-Expressionsmuster, die reduzierte bzw. fehlende Expression oder zu Dysfunktion führende Mutationen des Cadherins zu Desintegrität von Zellverbänden und erhöhter Invasivität der Einzelzelle führen. In Tumoren können diese Veränderungen positiv mit der Malignität und Metastasierungstendenz korrelieren: Bei Brust-krebserkrankungen z.B. gilt die Cadherin-expression als prognostischer Marker für die Tumorprogression. Umgekehrt wird dem E-Cadherin eine aktive Rolle bei der Suppression der Invasivität menschlicher Tumoren zugeschrieben. Dies legen auch Transfektions-versuche im Tierexperiment nahe. Neuere Untersuchungen haben allerdings gezeigt, daß eine Korrelation zwischen Cadherin-expression und Tumorprogression keine stati-stische Signifikanz erreicht und daß bei einer Reihe von differenzierten und entdifferenzierten malignen Tumoren normale Cadherinspiegel exprimiert werden. Dies könnte damit zusam-menhängen, daß neben dem Cadherin auch eine Überexpression von Cadherin-Bindungspro-teinen, wie z.B. Plakoglobin (s. vorstehendes Referat), für eine ausreichende Tumorsup-pression erforderlich ist. Außerdem hat sich gezeigt, daß das cadherinbindende ß-Catenin intrazellulär einer reversiblen Phosphorylierung unterliegt (Balsamo et al. J Cell Biol 1996; 143: 801-813) und daß die Aufrechterhaltung eines aktiven Adhäsionsstatus der Zellen an einen dephosphorylierten Zustand des ß-Catenins gebunden ist. Dieser Befund wird bestätigt durch die Beobachtung, daß eine Hemmung der ß-Catenin phosphorylierenden Tyrosinkinase (durch Herbimycin A) die Dysfunktion des Cadherins rückgängig machen kann (Skondy et al. Bioch J 1996; 317: 279-284).

Die Invasivität von Tumorzellen ist ein komplexes Phänomen. Es ist aber zu erwarten, daß neben den Tumorsuppressorgenen auch das Multikomponentensystem der Cadherine und ihrer Partnermoleküle bei der Suche nach therapeutischen Strategien von Bedeutung sein wird.


Prof. Dr. med. E. Buddecke Institut für Physiologische Chemie und Pathobiochemie Waldeyerstr. 15 Westfälische Wilhelms-Universität 48149 Münster

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