Das Renin-Angiotensin-System

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Das Renin-Angiotensin-System

O. Chung, T. Unger, Institut für Pharmakologie, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel und Deutsches Institut für Bluthochdruckforschung, Heidelberg

Bislang wurde das Renin-Angiotensin-System (RAS) mit seinem Effektorpeptid ANG II als klassisches Hormonsystem angesehen. Eine große Anzahl experimenteller Ergebnisse, die mit biochemischen, pharmakologischen und molekularbiologischen Methoden erzielt wurden weisen jedoch darauf hin, daß neben dem zirkulierenden Enzym-Hormonsystem mit Nieren und Leber als Enzym- bzw. Substratquellen auch lokale respektive autokrine RAS in verschiedenen Organen, wie z.B. Herz, Gefäßwand, Niere, Nebenniere und Gehirn, existieren. ,,

Die Wirkungen des Peptides stehen hierbei zwar meist in Zusammenhang mit der Blutdruckregulation sowie der Volumen- bzw. Elektrolythomoeostase, ANG II wirkt dabei jedoch in unterschiedlichen Zielorganen über verschiedene Mechanismen. ANG II ist eine der potentesten pressorischen endogenen Substanzen; es wirkt über eine direkte Stimulation seiner Rezeptoren an glatten Gefäßmuskelzellen von Blutgefäßen, die über eine intrazelluläre Calciumerhöhung eine Vasokonstriktion vermitteln. Die Pressorwirkung von ANG II wird durch Salzbelastung erhöht und durch Salzverarmung erniedrigt. Zusätzlich zu diesen kurzfristigen pressorischen Effekten besitzt ANG II jedoch auch eine langsamer eintretende blutdrucksteigernde Wirkung, die z.B. durch Infusion geringer Dosen über einen längeren Zeitraum hinweg erreicht werden kann. Diese langsame Blutdrucksteigerung scheint von besonderer klinischer Bedeutung und resultiert wahrscheinlich aus einer Vielzahl von zusätzlich zur direkten Vasokonstriktion wirkenden Mechanismen ,.

Weiterhin erhöht ANG II die Sekretion und Plasmakonzentration von Aldosteron. Auch diese Wirkung von ANG II wird, ebenso wie seine pressorische Wirkung, stark durch Veränderungen des Salzhaushaltes beeinflußt. Eine gesteigerte Aldosteronfreisetzung aus der Nebenniere durch ANG II kann über eine erhöhte Natriumretention auch zur Blutdruckerhöhung beitragen. Daneben übt ANG II einen direkten Einfluß auf die nierenständigen ANG II-Rezeptoren aus und kann über eine Veränderung des renalen Blutflusses und des glomerulären Filtrationsdruckes den Wasser- und Elektrolythaushalt modifizieren. Die renalen Effekte hängen dabei nicht zwingend vom zirkulierenden ANG II ab, da dieses Peptid auch lokal in der Niere gebildet werden kann5.

Auch eine ANG II-induzierte Potenzierung der über das sympathische Nervensystem vermittelten Vasokonstriktion wurde von verschiedenen Gruppen beobachtet2. Eine Erleichterung der Noradrenalinfreisetzung an sympathischen Nervenendigungen, eine Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin sowie eine Verstärkung der postsynaptischen Wirkung des freigesetzten Transmitters werden hierbei als Mechanismen diskutiert .

Ferner kann zirkulierendes ANG II seine Wirkungen auch auf Strukturen des Gehirns ausüben, deren Rezeptoren außerhalb der Blut-Hirn-Schranke liegen. Zu diesen Strukturen gehören z.B. das Subfornikalorgan, das Organum vasculorum laminae terminalis und die Area postrema. Ein Angriff auf diese Strukturen ruft Blutdruckanstiege und Durst hervor, löst Trinkverhalten aus und bewirkt die Ausschüttung der Hypophysenhormone AVP, ACTH, Oxytocin, LH 3,. Auch im Gehirn selbst gebildetes ANG II kann Effekte im Rahmen der zentralen Herz-Kreislauf- und Osmokontrolle ausüben, jedoch sind die Wirkungen des zentralen ANG II zum Teil von denen des peripheren verschieden. Während zum Beispiel eine Applikation von ANG II in das Ventrikelsystem des Gehirns eine Natriurese auslöst, bewirkt peripher zirkulierendes ANG II eine Natriumretention.

ANG II kann ferner auch als Wachstumsfaktor beziehungsweise Wachstumsmodulator fungieren: Eine wachsende Anzahl von experimentellen Studien weist darauf hin, daß ANG II bei der hypertoniebedingten Hypertrophie von Herz und Gefäßen, aber auch bei der Neointimabildung nach Intimaläsion an Gefäßen sowie bei den Umbauprozessen des Herzmuskels nach Myokardinfarkt eine Rolle spielt,.

Da das RAS somit als pathogenetischer Faktor bei der Entstehung verschiedener kardiovaskulärer Erkrankungen involviert ist, lag es nahe, nach Therapieansätzen zu suchen, die entweder die Entstehung von ANG II oder dessen Wirkung am Rezeptor blockieren ( Fig. 1).

Therapieansätze

Im Jahr 1967 entdeckte die Arbeitsgruppe um Ferreira ein aus dem Venom der brasilianischen Schlange Bottops jararaca gewonnenes Peptid, welches das Angiotensin-Konversionsenzym (ACE) hemmt und legte damit den Grundstein für die Entwicklung der Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmer (ACE-Hemmer). Es dauerte jedoch noch weitere zehn Jahre, bis Ondetti et al. 1977 Captopril als ersten Vertreter der ACE-Hemmer beschreiben konnten. Darauf folgte die Entwicklung weiterer ACE-Hemmer, die sich hauptsächlich hinsichtlich ihrer Pharmakokinetik unterschieden und im Gegensatz zum Captopril keine Mercapto-Gruppe mehr in ihrer Molekülstruktur hatten . Gemeinsam ist allen jedoch der Wirkmechanismus, den sie über eine Hemmung des ACE entfalten (Fig. 1). Das ACE ist identisch mit der Kininase II, einem im Abbau von Bradykinin beteiligten Enzym. Somit hemmt das ACE zwar auf der einen Seite die Umwandlung von ANG I zu ANG II; auf der anderen Seite jedoch sorgt es durch Hemmung der Bradykinindegradation für eine potenzierte Wirkung endogener Kinine (Fig. 1). Diese Bradykininpotenzierung ist dabei sowohl an erwünschten, wie z.B. Kardioprotektion,, als auch unerwünschten Wirkungen, wie z.B. dem unter ACE-Hemmer-Therapie häufig als Begleitphänomen zu beobachtenden trockenen Husten, beteiligt. Ein weiterer potentieller Nachteil der ACE-Hemmer liegt ferner darin, daß sie den pathogenen Faktor Angiotensin nicht immer vollständig unterdrücken können, da Angiotensin auch durch lokale Systeme, wie beispielsweise der Chymase des Herzens und der Gefäße, gebildet werden kann.

Ein weiterer Therapieansatz bestand darin, das RAS schon auf seiner ersten Stufe, auf der durch das Enzym Renin die Umwandlung von Angiotensinogen zu ANG I katalysiert wird, durch sogenannte Renininhibitoren zu blockieren (Fig. 1). Ein gemeinsames Merkmal aller Renininhibitoren ist jedoch, daß sie bisher in ihrer therapeutischen Anwendbarkeit stark durch eine schlechte Bioverfügbarkeit eingeschränkt sind und nur bei begleitender Kochsalzrestriktion antihypertensiv wirksam werden.

Aus der Erkenntnis heraus, daß die pathophysiologische Rolle des RAS durch sein über spezifische Rezeptoren angreifendes Effektorhormon ANG II geprägt wird, entstand die Idee, das RAS direkt auf Rezeptorebene zu blockieren. So wurden in der Vergangenheit auch mehrere ANG II-Rezeptorantagonisten auf Peptidbasis als ANG II-Analoga entwickelt (Fig.1). Alle Peptid-Rezeptorantagonisten des ANG II sind jedoch mit den Nachteilen einer hohen intrinsischen Aktivität, kurzer Wirkdauer und schlechter oraler Bioverfügbarkeit behaftet. Darüber hinaus ist mit ihnen nur eine kombinierte Blockade aller ANG II-Rezeptorsubtypen, nicht jedoch die selektive Blockade eines einzigen Subtypes möglich.

Im Jahre 1982 wurde erstmals eine Reihe von Imidazolderivaten, mit denen eine ANG II-induzierte Vasokonstriktion antagonisiert werden konnte beschrieben. Auf diesen Ergebnissen aufbauend wurden dann seit 1988 neue, nichtpeptiderge ANG II-Rezeptorantagonisten wie Losartan, Ibesartan, Valsartan, Telmisartan und Eprosartan entwickelt,.

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