Coxibe: Ähnlichkeiten und Unterschiede

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Zyklooxygenase-Hemmer: Ähnlichkeiten und Unterschiede

K. Brune, Erlangen


Seit 100 Jahren ist mit der Azetylsalizylsäure ein Zyklooxygenase-Hemmer als Schmerz- und Rheumamittel im Gebrauch. Seit 30 Jahren wissen wir, dass die Hauptwirkung derartiger Medikamente in der Hemmung eines Enzyms besteht, das bestimmte Gewebshormone, die Prostaglandine, produziert (s. Abb. 1). Sie sind einerseits an der Entstehung von Schmerz und Entzündung beteiligt, andererseits üben sie aber auch Schutzfunktionen in zahlreichen Organsystemen wie z.B. Magen, Niere, Lunge und Gehirn aus. Dementsprechend erwiesen sich auch alle Nachfolgersubstanzen der Azetylsalizylsäure wie z. B. Phenylbutazone, Indomethacin und die Oxicame als schmerzlindernd, aber auch z.B. toxisch für den Magen. Von den genannten Arzneistoffen ist bekannt, dass es sich um Säuren handelt, die sich im Organismus ungleichmäßig verteilen. Sie reichern sich im entzündeten Gewebe an, erzielen aber ebenfalls hohe Konzentrationen in der Schleimhaut des Magen-Darm-Traktes, der Niere und im Blut. Da Prostaglandine in all diesen Geweben Mediatoreneigenschaften oder Schutzfunktionen aufweisen, ist es nicht verwunderlich, dass die genannten Arzneistoffe, wenn auch in geringfügig unterschiedlichem Umfang, Wirkungen und Nebenwirkungen in den genannten Organsystemen bewirken. Vor zehn Jahren ergab sich nun eine neue Entwicklung. Der Molekularen Pharmakologie gelang es nachzuweisen, dass Prostaglandine von zwei unterschiedlichen Enzymen (Zyklooxygenase-1 und 2) gebildet werden (s. Abb. 2), die unterschiedlich im Organismus lokalisiert sind und einer unterschiedlichen Regulation unterliegen. Die sogenannte Zyklooxygenase-2 ist nur in einigen wenigen Organsystemen konstitutiv, d. h. im Normalzustand vorhanden. Sie kann aber bei Entzündung und anderen Belastungen massiv heraufgeregelt werden. Dieses Enzym ist für die Produktion der Prostaglandine verantwortlich, die für die Entstehung von Schmerz und Entzündung wesentlich sind. In anderen Organsystemen, wie z.B. im Magen-Darm-Trakt, spielen sie nur eine untergeordnete Rolle (s. Abb.3).

So erscheint es plausibel, dass die selektive Hemmung der Zyklooxygenase-2 zwar Schmerz und Entzündung unterdrückt, den Magen-Darm-Trakt - nicht aber die Nieren - weitgehend unbeeinflusst lässt. So unterscheiden wir heute nichtselektive und selektive Hemmer der Zyklooxygenase-2. Die nichtselektiven sind genauso wirksam wie die selektiven, haben aber unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Sie hemmen die Blutgerinnung und schädigen den Magen-Darm-Trakt.

Die zwei auf dem Markt befindlichen selektiven Hemmer der Zyklooxygenase-2 (s. Abb. 4) weisen trotz des gleichen Wirkungsmechanismus therapeutisch-relevante Unterschiede auf.

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