Anti-Atherogenität von HDL

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Anti-Atherogenität von HDL

von Eckardstein, Münster

Niedrige HDL-Cholesterin- und niedrige Apolipoprotein (Apo A-I) Serumspiegel sind mit einem erhöhten Atheroskleroserisiko behaftet. In der PROCAM-Studie wurde bei 1078 gesunden Männern im Alter zwischen 50 und 65 Jahren das Risiko untersucht, ein koronares Ereignis zu erleiden. Die Studienpopulation wurde in Abhängigkeit vom HDL-Cholesterinspiegel oder Apo A-I in Tertile eingeteilt. Hierbei ergab sich für das Tertil mit den niedrigen HDL-Cholesterinwerten ein um den Faktor drei erhöhtes Risiko im Vergleich zu dem Tertil mit den hohen HDL-Cholesterin bzw. Apo A-I spiegeln. Bei der ECAT-Studie wurde bei einer Gruppe von 2806 Männern und Frauen mit koronarer Herzerkrankung neben den hämostaseologischen Parametern auch die Lipidwerte untersucht. Während des2-jährigen Follow-ups wurden in der Patientenpopulation 106 Ereignisse beobachtet. Wenn alle Studienteilnehmer in Abhängigkeit von ihren HDL-Cholesterin- oder Apolipoprotein A-I-werten in Quintile eingeteilt werden, ist das Risiko, einen Myokardinfarkt zu erleiden, in der Gruppe mit den niedrigen HDL- und Apolipoprotein A-I-Werten um den Faktor 4–5 erhöht.Ist ein niedriges HDL-Cholesterin kausal mit der Atherosklerose verknüpft? Zumindest in-vitro konnten für das HDL einige antiatherogene Eigenschaften belegt werden. Die Abb. 6 listet einige dieser Eigenschaften auf. Es gibt eine Reihe von Stoffwechselerkrankungen,bei denen der Metabolismus von HDL gestört ist. Hierzu gehören die Apo A-I Defizienz, die familiäre LCAT-Defizienz, die Fischaugenerkrankung. Umgekehrt ist das sehr hohe HDL-Cholesterin bei Patienten mit Defizienz des Cholesterinestertransferproteins (CETP)oder der Heatischen Lipase (HL) eher mit einem erhöhten koronaren Risiko assoziert. Da diese Erkrankungen jedoch selten sind, ist die Aussagefähigkeit dieser Beobachtungen eingeschränkt. Auch die experimentellen Modelle mit transgenen Mäusen, bei denen die Expression von bestimmten HDL-Komponenten modifiziert wurde, geben nur eingeschränkte Hinweise auf die Verknüpfung zwischen bestimmten HDL-Bestandteilen und Atherosklerose. Diese Verknüpfung lässt sich deshalb so schwer fassen, weil die HDL-Komponenten eine Klasse von sehr heterogenen Lipoproteinen darstellen. HDL-Partikel spielen eine entscheidende Rolle bei dem reversen holesterintransport. Unter reversem Cholesterintransport wird der Abtransport von Cholesterin aus den peripheren Zellen, wie z. B. den Zellen in der Arterienwand, durch lipidarme oder lipidreiche Partikel verstanden. Die Abbildung 7 stellt schematisch den reversen Cholesterintransport dar. Der Efflux von Cholesterin aus der Zelle der Arterienwand beruht auf dem Zusammenspiel von heterogenen Mechanismen. Neben dem unspezifischen, langsamen Efflux gibt es einen spezifischen, schnellen Efflux, der auf der Interaktion von HDL oder lipidarmen Partikeln mit Plasmamembranproteinen beruht. Lipidreiche, große HDL entstehen nach Assoziation von ApoA-I mit Phospholipiden und unverestertem Cholesterin zellulären Ursprungs und nachfolgende Cholesterinveresterung durch LCAT. Cholesterinester werden durch die Leber und steroidhormon-produzierende Organe aufgenommen, entweder direkt durch selektive, vom Scavenger- Rezeptor B1 (SR-B1) vermittelte Aufnahmen, oder indirekt nach CETP-vermitteltem Transfer der Cholesterinester von HDL auf LDL. Durch letztere Prozesse werden große HDL2 in kleinere HDL3 umgesetzt. Diese HDL-Konversionen generieren lipidfreies ApoA-I oder lipidarme Partikel, welche denCholesterin-Efflux verstärken. Untersuchungen an einem Patienten mit ApoA-I-Defizienz, bei dem kein Lipoprotein A-I, aber Apo E und geringe Spuren von ApoA-IV nachweisbar waren, ergaben einen um ca. 50% reduzierten Netto-Cholesterin-Efflux aus den Zellen. Das verbliebene Apo E und ApoA-IV sind vermutlich für den verbliebenen Cholesterin-Efflux verantwortlich. Dies verdeutlicht die hervorgehobene Rolle von Apo E. Während die anderen Apolipoproteine nur von der Leber oder dem Darm synthetisiert werden, wird Apolipoproteine E auch von Makrophagen gebildet. Somit verfügen die Makrophagen zumindest theoretisch über ein „Werkzeug“, das es ihnen erlaubt, bei hoher Cholesterinbeladung überschüssiges Cholesterin wieder abzugeben. Hieraus ergibt sich die Konsequenz,dass therapeutisch induzierte Veränderungen des HDL-Cholesterins nicht unbedingt Schlußfolgerungen über das damit veränderte koronare Risiko zulassen. Wahrscheinlich entscheidet der Mechanismus und damit die Änderung der HDLZusammensetzung und -Funktion darüber, ob die Modulation des HDL-Spiegels die Arteriosklerose beeinflusst. Ziel einer anti-atherogenen Therapie ist auch die Modulation von zellulären Prozessen, welche den Cholesterin-Efflux aus Zellen der Arterienwand intensivieren. Von besonderem Interesse ist hier ABC1, ein cholesterinreguliertes Gen, dessen Defekt bei Patienten mit Tangier Krankheit HDL-Mangel, defekten Cholesterin-Efflux und eine ausgeprägte Lipidspeicherung in Makrophagen verursacht.

Priv. Doz. Dr. A. von Eckardstein Inst. f. Klin. Chemie u. Laboratoriumsmedizin Zentrallaboratorium/ Universität Münster Albert-Schweitzer-Straße 9 48149 Münster


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