Aktuelle Therpieansätze und -konzepte beim Schädel-Hirn-Trauma I

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Aktuelle Therapieansätze und -konzepte beim Schädel-Hirn-Trauma

(SHT)


H. Kolenda Neurochirurgische Klinik, Georg-August-Universität, Göttingen


Ansatzpunkte der Therapie beim SHT

Gemeinsame Endstrecke aller schädigenden Einflüsse auf das Gehirn während und nach einem SHT ist die Ischämie (Abb. 1). Auf ihre Vermeidung oder Reduktion zielen alle therapeutischen Bemühungen. Für die grundsätzliche Einteilung der Ansatzpunkte der Therapie hat sich die Unterscheidung eines primären von einem sekundären Trauma als sinnvoll erwiesen (Tab. 1).

Nicht beeinflussen läßt sich die primäre diffuse axonale Schädigung durch die Kontusion des Gehirns. Dagegen konnten Faktoren wie die Hirnkompression, Hypoxämie und Hypotension durch eine Optimierung der Rettungsabläufe, die Verfügbarkeit über die kraniale Computertomographie (CCT) und neurochirurgische Behandlungsmöglichkeiten erheblich reduziert werden. Nationale und übernationale Bemühungen um eine Standardisierung der Behandlung von SHT-Patienten (vgl. "Leitlinien für die SHT-Behandlung") haben darüberhinaus zu Einflüssen auf die Epidemiologie des SHT geführt. Dennoch ist das SHT die häufigste Todesursache der Bevölkerung bis zum 45. Lebensjahr geblieben. Eine weitreichende zusätzliche Chance zur Verbesserung der Prognose dieser Patienten birgt nach heutiger Auffassung die therapeutische Einflußnahme auf die sekundären Folgen eines SHT durch protektive Medikamente. Solche Einflüsse werden derzeit intensiv erforscht und betreffen insbesondere durch die intrazelluläre Ca++-Akkumulation, durch freie Radikale, über Rezeptoren oder entzündliche Prozesse bzw. Zytokine vermittelte Schäden an den Neuronen, der Glia und den Gefäßen. Nachdem eine protektive Wirksamkeit zweier unterschiedlicher Radikalfänger in groß angelegten klinischen Untersuchungen nicht nachweisbar war, werden derzeit in mehreren prospektiven, randomisierten Phase-III-Studien Antagonisten am neuroexzitatorischen Glutamat-NMDA (N-methyl-D-Aspartat) -Rezeptor untersucht.

Das 21-Aminosteroid Tirilazad-Mesylat (FreedoxÒ) ist einer der beiden untersuchten Radikalfänger, der darüber hinaus einen Zellmembran-stabilisierenden Effekt haben soll. Es wurde aus den Corticosteroiden entwickelt, für die bis heute kein definitiver Nachweis ihrer Wirksamkeit beim SHT allgemein erbracht werden konnte (Alderson 1997). Für das Tirilazad-Mesylat konnte bislang lediglich ein günstiger Einfluß auf den Verlauf von männlichen Patienten nach spontanen Subarachnoidalblutungen (SAB) und nach traumatischen Querschnittslähmungen nachgewiesen werden (Bracken 1997); das Präparat ist in Deutschland jedoch noch nicht zugelassen.

Hingegen konnte für Nimodipin (NimotopÒ), dessen Einsatz bisher nur bei der spontanen Subarachnoidalblutung (SAB) etabliert war, eine Subgruppe von SHT-Patienten identifiziert werden, die von der Therapie profitieren. Diese Entdeckung gilt heute als Musterbeispiel für die Etablierung einer protektiven Wirksubstanz in der Behandlung des SHT. Auch hat diese Entdeckung das Verständnis des SHT beeinflußt; so muß das SHT möglicherweise individueller definiert werden, um Subgruppen zu erkennen, deren Verlauf spezifischer begünstigt werden kann, als es mit der Gesamtheit der SHT möglich wäre.

Nimodipin bei der traumatischen Subarachnoidalblutung (tSAB)

Den Hintergrund für die Entdeckung einer Wirksamkeit von Nimodipin bei einer Subgruppe hirnverletzter Patienten bildete das Head Injury Trial (HIT) II, eine europaweite multizentrische randomisierte Doppelblind-Studie zur Wirksamkeit von Nimodipin bei Patienten nach schweren SHT (Tab. 2). In dieser Studie zeigte sich kein Vorteil einer einwöchigen intravenösen Medikation mit Nimodipin bei Patienten nach SHT im allgemeinen (The European Study Group on Nimodipine in Severe Head Injury 1994). Ein Drittel der in die HIT II aufgenommenen Patienten wiesen im ersten CCT nach dem Trauma eine tSAB als Verletzungsfolge auf (Kakarieka 1994). Diese Patienten hatten signifikant häufiger einen ungünstigeren Verlauf (schwere Behinderung, vegetativer Zustand oder Tod; Jennet 1975) als Patienten ohne tSAB (Abb. 2). Die Prognose nach einer TSAB war jedoch signifikant weniger ungünstig, wenn die Patienten Nimodipin erhalten hatten. Dieser Effekt war besonders gravierend bei Patienten unter 40 Jahren. In dieser Gruppe waren ungünstige Verläufe von 56,3% unter Placebo auf 23,9% reduziert (p<0,001).

Die tSAB war zwar eine den Neuropathologen gut bekannte häufige Blutungsform nach SHT, bekam jedoch erst mit der Verbreitung von Computertomographen der 4. Generation klinische Aufmerksamkeit, da sie nun deutlich auch im unmittelbar posttraumatischen CCT diagnostiziert werden konnte. Heute geht man davon aus, daß die tSAB die häufigste intrakranielle Blutungsform nach SHT jeglichen Schweregrades ist ( Kakarieka 1997). Traumatische SAB können in jeder Ausprägung in allen Fissuren und Zisternen des Gehirns vorkommen (vgl. CCT und intraoperatives Bild einer tSAB). Im Vergleich zu spontanen SAB sind sie häufiger über der Hirnkonvexität lokalisiert. Wie spontane sind auch traumatische SAB bei älteren Patienten mit weiten Fissuren und Zisternen ausgedehnter und leichter zu diagnostizieren. Der Graduierung ihrer Ausdehnung und auch Lokalisation kommt vermutlich eine ähnliche Bedeutung zu wie bei der spontanen SAB. Darauf deuten zahlreiche Befunde zur Korrelation von Prognose und Blutungsausdehnung, wie u.a. in der Deutschen tSAB-Studie, in der eine Graduierung gemäß der Einteilungsschemata von Fisher (1980) und gemäß Hijdra (1990) für die spontane SAB erfolgte (Abb. 3). Wachsende Erkenntnisse und Übereinstimmung hinsichtlich der ungünstigen prognostischen Bedeutung der tSAB haben jüngst für diese Blutungsform eigene Graduierungsschemata vorschlagen lassen, die beispielsweise besonders den Aspekt von traumatischen subarachnoidalen Blutungen am Tentorium cerebelli berücksichtigten, da diese wegen der häufig begleitenden Hirnstamm-Schädigung prognostisch besonders ungünstig sind.



Deutsche tSAB-Studie

Zwischen Januar 1994 und April 1995 wurde in 21 neurochirurgischen Kliniken Deutschlands eine randomisierte Doppelblind-Studie mit insgesamt 123 Patienten durchgeführt, um den günstigen Effekt von Nimodipin bei der tSAB zu belegen (Tab. 2). Aufnahmebedingung für die Studie war eine tSAB im ersten posttraumatischen CCT und ein Beginn der Therapie innerhalb von 12 h nach dem SHT (Harders 1996).

Epidemiologisch war auffallend, daß die Patienten im Durchschnitt 10 Jahre älter waren als die SHT-Patienten in der HIT II und zu etwa einem Viertel nur leichtere SHT erlitten hatten. So waren 31 % der Placebo-Patienten und 22% der Verum-Patienten bei der Aufnahme in die Studie kooperativ. Die tSAB war häufig kombiniert mit oberflächlichen Kontusionen (72%) und Subduralhämatomen (40%).

Bei den Patienten, die alle Studienbedingungen erfüllten (n=92), zeigte sich unter Nimodipin eine Reduktion eines ungünstigen Outcomes nach 6 Monaten von 60 % (Placebo-Gruppe) auf 27% (Abb. 3). Nebenbefundlich war nach einer Therapie mit Nimodipin eine Reduktion posttraumatischer Epilepsien zu verzeichnen (14% in der Placebo-, 4% in der Nimodipin-Gruppe). Auf der Suche nach der Ursache für diesen günstigen Effekt von Nimodipin bei der tSAB fand sich, daß sich nicht nur die Prognose der Patienten mit einer zunehmenden Blutungsausdehnung verschlechterte, sondern daß auch der Effekt von Nimodipin zur Ausdehnung der Blutung korrelierte. So war die Therapie am effizientesten bei tSAB mäßiger Ausdehnung (Hijdra) und einer Dicke von mehr als 1 mm (Fisher) und war etwas geringer bei extensiven Blutungen bzw. wenn Einblutungen in die Ventrikel vorlagen (Abb. 3). Bei geringen Blutungen von weniger als 1 mm Dicke war Nimodipin ohne günstigen Effekt. Zusammenfassend erlauben diese in Deutschland bei einer spezifizierten Gruppe von Patienten nach einem SHT erhobenen Daten eine aktuelle Einschätzung des Behandlungspotentials, das in der Vermeidung oder Reduktion sekundär ischämischer Prozesse bei SHT-Patienten ruht.

Vasospasmus beim SHT

In der Deutschen tSAB-Studie fand sich eine Beziehung zwischen der mit Hilfe der transkraniellen Dopplersonographie bei 118 Patienten im gesamten Therapiezeitraum von 3 Wochen gemessenen Blutflußgeschwindigkeit in den Aa. cerebri mediae zur Ausdehnung der tSAB und zum klinischen Verlauf der Patienten. Mit der Ausdehnung der Blutungen nahmen auch die durchschnittlich gemessenen Blutflußgeschwindigkeiten zu, und ab einer mäßiggradigen Steigerung der Flußgeschwindigkeit auf über 80 cm/Sekunde war in der Placebo-Gruppe ein ungünstiger Verlauf in 55% der Fälle zu verzeichnen. Unter Nimodipin war die Inzidenz der auf einen Vasospasmus deutenden Erhöhungen der Blutflußgeschwindigkeit auf über 120 cm/ Sekunde seltener und das Behandlungsergebnis insbesondere bei mäßigen Steigerungen der Flußgeschwindigkeit auf 80-120 cm/Sekunde günstiger. Möglicherweise war die offensichtlich reduzierte Inzidenz von Vasospasmen auch die Ursache für eine seltenere Ausbildung von Ischämiearealen in den Follow-up-CCT der Nimodipin-Patienten (7% versus 22% in der Placebo-Gruppe). Diese Erkenntnisse deuteten auf eine pathophysiologische Ähnlichkeit zwischen der spontanen und der traumatischen SAB. Des weiteren fiel ein Licht auf den Vasospasmus als einen Promotor der sekundären Hirnschädigung nach SHT (Tab. 3). Dieser Zusammenhang, der in den vergangenen Jahren auch in einigen anderen Studien beobachtet wurde (Bourma 1991, Martin 1992, Sander 1993, Romner 1996), würde auch die vereinzelt bei Patienten nach SHT angewandte hypertensive hypervolämische Hämodilutions-Therapie rechtfertigen, die heute eine feste Indikation bei der von Vasospasmen gefolgten spontanen SAB hat (Tab. 4 ). Da bei Patienten nach einem SHT auch Schäden an den Gefäßstrukturen vorauszusetzen sind, kann diese sogenannte Triple-H-Therapie nicht in der aggressiven Form nach einem SHT eingesetzt werden wie nach einer SAB mit drohenden Ischämien, bei der arterielle Mitteldrucke von 100 bis 110 mmHg angestrebt werden. Eine prophylaktische Verbesserung des zerebralen Blutflusses (CBF) nach einem SHT durch Volumengabe wird heute jedoch übereinstimmend für günstig gehalten, auch wenn ein kontrollierter Nachweis des vorteilhaften Effektes der Triple-H-Therapie beim SHT noch aussteht.



Leitlinien für die SHT-Behandlung

1995 wurden von der American Association of Neurological Surgeons (AANS) und dem European Brain Injury Consortium (EBIC) Leitlinien zur Versorgung von Patienten nach schwerem SHT publiziert (Tab. 5). Derartige Leitlinien wurden hier bislang nur für die Primärversorgung von Patienten mit SHT von der Arbeitsgemeinschaft Intensivmedizin und Neurotraumatologie der Deutschen Gesellschaft für Neurochirurgie, dem Wissenschaftlichen Arbeitskreis Neuroanästhesie der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (DGAI) und der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI) entwickelt (Baum 1997). Leitlinien (Guidelines) werden von der AANS als bestimmte Strategie oder Reihe von anwendbaren Behandlungsmaßnahmen definiert, für deren Sinn eine mittelmäßige klinische Gewißheit besteht. Sie werden damit angesiedelt zwischen sog. Standards (z.B. Intubation bei Ateminsuffizienz), die einen hohen Grad an klinischer Gewißheit bezüglich ihres vorteilhaften Effektes haben, und optionalen Maßnahmen (Options), deren klinischer Nutzen unklar ist (z.B. Corticosteroide bei SHT). In Tab. 6 sind die wichtigsten genannten Behandlungsziele und Maßnahmen zusammengestellt. Die Einhaltung dieser Leitlinien bei der Behandlung von Patienten mit SHT gewährt ein hohes Maß an therapeutischer Sicherheit, falls ein für dessen Kontrolle ausreichendes Monitoring durchgeführt wird. Welche Plasmaersatzmittel oder analgosedativen Konzepte dabei im Einzelfall eingesetzt werden, ist weniger relevant. Die in unserer Klinik verwendeten Präparate sind in Tab. 7 in der Reihenfolge ihrer Präferenz genannt. Für die Analgosedierung setzen wir in erster Linie Benzodiazepine in Kombination mit Ketamin (KetanestÒ ) ein, nachdem wir in einer kontrollierten Studie zeigen konnten, daß Patienten unter dieser Medikation einen verbesserten zerebralen Perfusionsdruck und eine frühere und höhere enterale Nahrungsaufnahme zeigen (Kolenda 1996). Voraussetzung für den Einsatz von Ketamin, das als nichtkompetitiver NMDA-Antagonist zusätzlich noch protektive Eigenschaften haben könnte, ist aber eine kontrollierte Ventilation der Patienten.

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Alderson P, Roberts I (1997): Corticosteroids in acute traumatic brain injury: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 314: 1855-1859 Baum et al. (1997): Leitlinien zur Primärversorgung von Patienten mit Schädel-HirnTrauma. Zentralbl Neurochir 58: 13-17 Bouma GJ, Muizelaar JP, Chou SC, et al. (1991): Cerebral circulation and metabolism after severe traumatic brain injury: the elusive role of ischemia. J Neurosurg 75: 685-693 Bracken MB et al. (1997): Administration of methylprednisolone for 24 or 48 hours or Tirilazad Mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injury. JAMA 277: 1597-1604 Eisenberg HM, Gary HE Jr, Aldrich EF et al. (1990): Initial CT findings in 753 patients with severe head injury. A report of the NIH Traumatic Coma Data Bank. J Neurosurg 73: 688-698 Fisher CM, Kistler JP, Davis JM (1980): Relation of cerebral vasospasm to subarachnoid haemorrhage visualized by computerized tomographic scanning. Neurosurgery 6: 1-9 Harders A, Kakarieka A, Braakman R and the German tSAH Study Group (1996): Traumatic subarachnoid hemorrhage and its treatment with nimodipine. J Neurosurg 85: 82-89 Hijdra A, Brouwers PJAM, Vermeulen M, van Gijn J (1990): Grading the amount of blood on computed tomograms after subarachnoid haemorrhage. Stroke 1990; 21:1156-1161 Jennet B, Bond J (1975): Assessment of outcome after severe brain damage. A practical scale. Lancet 1: 480-484 Kakarieka A, Braakman R, Schakel EH (1994): Clinical significance of the finding of subarachnoid blood on CT scan after head injury. Acta Neurochir 129: 1-5 Kakarieka A: Traumatic Subarachnoid Haemorrhage. Springer 1997 Kobayashi S, Nakazawa S, Hiroyuki Y, et al. (1988): Traumatic subarachnoid haemorrhage in acute severe head injury. No To Shinkei 40: 1131-1135 Kolenda H, Gremmelt A, Rading S, et al. (1996): Ketamine for analgosedative therapy in intensive care treatment of head-injured patients. Acta Neurochir 138: 1193-1199 Martin NA, Doberstein C, Zone C, et al. (1992): Posttraumatic cerebral arterial spasm: transcranial Doppler ultrasound, cerebral blood flow and angiographic findings. J Neurosurg 77: 575-583 Romner B, Bellner J, Kongstad P, Sjöholm H (1996): Elevated transcranial Doppler flow velocities after severe head injury: cerebral vasospasm or hyperemia? J Neurosurg 85: 90-97 Sander D, Klingelhöfer J (1993): Cerebral vasospasm following post-traumatic subarachnoid hemorrhage evaluated by transcranial Doppler ultrasonography. J Neurol Sci 119: 1-7 Teasdale G, Jennet B (1974): Assessment of coma and impaired consciousness: A practical scale. Lancet 2: 81-84 The European Study Group on Nimodipine in Severe Head Injury (1994): A multicenter trial of the efficiacy of nimodipine on outcome after severe head injury. J Neurosurg 80: 797-804 ?

Dr. med. H. Kolenda Neurochirurgische Klinik Robert Koch-Str. 40 37075 Göttingen

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